Los anticuerpos bispecíficos dirigidos al tumor inhiben eficazmente las vías oncogénicas al tiempo que minimizan la toxicidad.

Mejorar la especificidad de la inhibición de las vías oncogénicas en las células cancerosas mejora tanto la eficacia como la tolerabilidad de las terapias anticancerígenas. La señalización hiperactivada de Wnt es un impulsor clave en cánceres como el cáncer colorrectal y el adenocarcinoma ductal pancreático, pero su inhibición directa está limitada por las graves toxicidades debido a la importancia de la señalización de Wnt en los tejidos normales, en particular el intestino y el hueso. Para abordar este desafío, diseñamos anticuerpos bispecíficos que se dirigen selectivamente a las proteínas de superficie de las vías de señalización oncogénicas en las células tumorales, al tiempo que preservan las células normales. Utilizando tecnologías de célula única, identificamos receptores específicos del tumor, incluido el transductor de señal de calcio asociado al tumor 2 (TROP2), que están ausentes en las células que dependen de la señalización de Wnt.

Nuestro anticuerpo bispecífico anti-Frizzled dirigido a TROP2 inhibió eficazmente la señalización de Wnt en modelos preclínicos con un efecto mínimo en el tejido intestinal normal. Ampliando este enfoque, desarrollamos anticuerpos bispecíficos dirigidos al tumor y que reducen la toxicidad contra el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Este trabajo establece un marco para el diseño de terapias dirigidas que minimizan las toxicidades específicas del tipo de célula en el cáncer y otras enfermedades.