Fruquintinib, un agente terapéutico dirigido aprobado en 2018 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, se está aplicando gradualmente en una gama cada vez mayor de entornos clínicos. Dada la complejidad asociada con la administración en la práctica clínica real, una evaluación exhaustiva de su perfil de seguridad es esencial para optimizar la toma de decisiones clínicas. Realizamos un estudio de farmacovigilancia retrospectivo utilizando un sistema de notificación espontánea. Se extrajeron los informes relacionados con Fruquintinib mediante un proceso estandarizado de limpieza de datos y se validaron cruzadamente utilizando 3 algoritmos complementarios de detección de señales: razón de notificación proporcional, red neuronal de propagación de confianza bayesiana y razón de probabilidades de notificación (ROR).
Este enfoque se empleó para evaluar sistemáticamente la seguridad del fármaco e identificar posibles señales de eventos adversos. Se identificaron un total de 92 señales de seguridad estadísticamente significativas a partir de 1188 casos independientes incluidos en el análisis, correspondientes a 1836 informes de eventos adversos. La distribución de las señales mostró especificidad del sistema orgánico, siendo las reacciones gastrointestinales la categoría más prevalente. Estas reacciones se manifestaron principalmente como toxicidades típicas relacionadas con el fármaco, como diarrea y náuseas.
Otras complicaciones notables incluyeron eventos neurológicos, respiratorios, dermatológicos, renales y cardiovasculares. También se descubrieron importantes eventos adversos no mencionados en las instrucciones, como supresión de la médula ósea (ROR = 11,17), neuropatía periférica (ROR = 4,24) y deshidratación (ROR = 3,98).
Este estudio caracteriza sistemáticamente el perfil de seguridad postcomercialización de Fruquintinib a través de un análisis sinérgico multi-algorítmico, confirmando que su perfil de seguridad se alinea con los resultados clínicamente esperados en función de su mecanismo de acción. Las investigaciones futuras deberían centrarse en analizar los mecanismos de interacción farmacológica y explorar biomarcadores para desarrollar un modelo preciso de evaluación de riesgos y beneficios.
El cáncer colorrectal (CCR), el tercer cáncer más común a nivel mundial y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer, presenta una heterogeneidad global sustancial en su carga de enfermedad.[[1]] Los datos epidemiológicos indican variaciones geográficas significativas en la incidencia global del CCR, con tasas particularmente altas observadas en países de ingresos altos y medios. Estas variaciones están estrechamente asociadas con factores como la urbanización, los cambios en la dieta hacia patrones occidentales y el envejecimiento de la población. A pesar de las mejoras en el pronóstico debido a la promoción de estilos de vida saludables y al aumento de la concienciación sobre la detección precoz, entre el 15% y el 30% de los pacientes aún presentan metástasis a distancia en el momento del diagnóstico inicial. El hígado es el sitio de metástasis más común (aproximadamente del 50% al 70%), seguido de los pulmones, el peritoneo y los ganglios linfáticos. Este patrón metastásico está fuertemente relacionado con las características biológicas del CCR y sus vías de invasión vascular.[[2]]
Fruquintinib, una molécula pequeña altamente selectiva, inhibidor de la tirosina quinasa que actúa sobre los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) 1, 2 y 3, fue desarrollado de forma independiente por Hutchison Whampoa Pharmaceuticals. Fue aprobado para su comercialización en septiembre de 2018 a través del proceso de revisión prioritaria por la Administración Nacional de Productos Médicos de China. Fruquintinib está indicado para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que han fracasado al menos con 2 regímenes de quimioterapia estándar previos.[[3]] El fármaco inhibe la proliferación y la migración de las células endoteliales vasculares al unirse competitivamente al dominio de la tirosina quinasa intracelular del VEGFR y bloquear específicamente la fosforilación inducida por el ligando del receptor VEGF. En particular, el VEGFR-1 y el VEGFR-2 exhiben una alta expresión en las células del cáncer colorrectal, desempeñando un papel fundamental en la regulación de la proliferación de las células tumorales, la supervivencia y la transición epitelio-mesenquimal a través de la activación de las vías de señalización PI3K/Akt y MAPK/ERK. En contraste, el eje de señalización VEGFR-3 está implicado principalmente en la regulación de la linfangiogénesis.[[4]–[6]] Los eventos adversos (EA) notificados incluyen hipertensión (38,7%), síndrome mano-pie (27,4%), hemorragia (21,9%), función hepática anormal (elevación de AST/ALT en 19,3%), proteinuria (15,8%) e hipotiroidismo (12,4%). La incidencia de EA de grado 3 o superior es de aproximadamente el 42,6%,[[7]] lo que puede controlarse con ajustes de dosis y terapia de soporte.
El sistema de notificación de eventos adversos de la FDA (FAERS) es una base de datos de notificación espontánea de acceso público que incluye una amplia colección de EA, errores de medicación y quejas sobre la calidad de los productos enviados por profesionales de la salud, fabricantes y otras partes interesadas. Ofrece una valiosa fuente de datos del mundo real para la investigación de la seguridad de los medicamentos, lo que la convierte en una herramienta esencial para identificar posibles reacciones adversas y evaluar la seguridad de los medicamentos en la práctica clínica.[[8]]
Este estudio tuvo como objetivo identificar y caracterizar las señales de eventos adversos posteriores a la comercialización asociadas con Fruquintinib en la base de datos FAERS desde 2023 hasta 2024 para respaldar la gestión del riesgo clínico y la práctica de farmacovigilancia.
2. Métodos
2.1. Recopilación y limpieza de datos
La base de datos FAERS incluye 7 elementos de datos básicos: información demográfica y de gestión (DEMO), datos de reacciones adversas a los medicamentos (REAC), resultados del paciente (OUTC), información sobre medicamentos (DRUG), fechas de inicio/finalización del tratamiento (THER), fuente de notificación (RPSR) e indicaciones de uso/diagnóstico (INDI). Los descriptores de eventos adversos a los medicamentos (EAAM) se estandarizaron y adaptaron con referencia al diccionario médico para actividades reglamentarias (MedDRA28.0). Siguiendo el método recomendado por la FDA para eliminar los informes duplicados, se seleccionan los campos PRIMARYID, CASEID y FDADT de la tabla DEMO. Se ordenan los registros en el orden de CASEID, FDADT y, a continuación, PRIMARYID. Para los informes con CASEID idénticos, se conserva el que tiene el valor FDADT más grande. Posteriormente, para los informes con valores CASEID y FDADT coincidentes, se conserva el que tiene el valor PRIMARYID más grande. Los informes de EAAM con el mismo término preferido (TP) se agruparon y se clasificaron por la clase de órganos y sistemas (COS). Se examinaron un total de 3.293.302 informes de pacientes de la base de datos FAERS, de los cuales se eliminaron 391.174 duplicados. Se seleccionaron los informes que identificaban a "Fruquintinib" como el fármaco principal sospechoso para su inclusión en el estudio desde noviembre de 2023 hasta diciembre de 2024. Como resultado, se incluyeron 1188 pacientes tratados con Fruquintinib como terapia principal y 1836 casos de eventos adversos para un análisis más profundo, como se muestra en la Figura 1.
2.2. Detección de señales y estadística
La medida de desproporcionalidad (MD) es un método de detección de señales de reacciones adversas a los medicamentos (RAM) ampliamente utilizado tanto a nivel nacional como internacional. En este estudio, se utilizaron varios métodos de detección de señales, incluido el cociente de informes (CIR), la razón de informes proporcionales (RRP) y la red de propagación de creencias bayesianas (RPB) como parte del método de análisis de desproporcionalidad. El CIR es uno de los métodos clásicos de detección de señales que ayudan a eliminar el sesgo al proporcionar una estimación de riesgo más precisa. El RRP tiene una mayor especificidad en comparación con el CIR. La RPB evalúa los fármacos principalmente en función de los componentes de información y sus intervalos de confianza del 95% y tiene la ventaja de integrar y validar cruzadamente los datos de múltiples fuentes.[[9]] Este enfoque integral mejora la precisión de la identificación de señales de seguridad, reduce los falsos positivos mediante la validación cruzada, equilibra la sensibilidad y la especificidad y mejora la detección de EAAM poco frecuentes mediante el ajuste de los umbrales y las varianzas. Las fórmulas específicas se muestran en las tablas 1 y 2. Cada TP se examinó de forma individual según los umbrales de la tabla 2, y los criterios de juicio de los 3 algoritmos debían cumplirse simultáneamente antes de generar una señal de EAAM. La generación de señales de EAAM sugiere una correlación estadística con el fármaco, y cuanto más fuerte sea la señal, más fuerte será la correlación entre ambos. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R 4.3.2 y Microsoft Excel para el análisis de datos.[[10]]
2.1. Recopilación y limpieza de datos
La base de datos FAERS incluye 7 elementos de datos básicos: información demográfica y de gestión (DEMO), datos de reacciones adversas a los medicamentos (REAC), resultados del paciente (OUTC), información sobre medicamentos (DRUG), fechas de inicio/finalización del tratamiento (THER), fuente de notificación (RPSR) e indicaciones de uso/diagnóstico (INDI). Los descriptores de eventos adversos a los medicamentos (EAAM) se estandarizaron y adaptaron con referencia al diccionario médico para actividades reglamentarias (MedDRA28.0). Siguiendo el método recomendado por la FDA para eliminar los informes duplicados, se seleccionan los campos PRIMARYID, CASEID y FDADT de la tabla DEMO. Se ordenan los registros en el orden de CASEID, FDADT y, a continuación, PRIMARYID. Para los informes con CASEID idénticos, se conserva el que tiene el valor FDADT más grande. Posteriormente, para los informes con valores CASEID y FDADT coincidentes, se conserva el que tiene el valor PRIMARYID más grande. Los informes de EAAM con el mismo término preferido (TP) se agruparon y se clasificaron por la clase de órganos y sistemas (COS). Se examinaron un total de 3.293.302 informes de pacientes de la base de datos FAERS, de los cuales se eliminaron 391.174 duplicados. Se seleccionaron los informes que identificaban a "Fruquintinib" como el fármaco principal sospechoso para su inclusión en el estudio desde noviembre de 2023 hasta diciembre de 2024. Como resultado, se incluyeron 1188 pacientes tratados con Fruquintinib como terapia principal y 1836 casos de eventos adversos para un análisis más profundo, como se muestra en la Figura 1.
2.2. Detección de señales y estadística
La medida de desproporcionalidad (MD) es un método de detección de señales de reacciones adversas a los medicamentos (RAM) ampliamente utilizado tanto a nivel nacional como internacional. En este estudio, se utilizaron varios métodos de detección de señales, incluido el cociente de informes (CIR), la razón de informes proporcionales (RRP) y la red de propagación de creencias bayesianas (RPB) como parte del método de análisis de desproporcionalidad. El CIR es uno de los métodos clásicos de detección de señales que ayudan a eliminar el sesgo al proporcionar una estimación de riesgo más precisa. El RRP tiene una mayor especificidad en comparación con el CIR. La RPB evalúa los fármacos principalmente en función de los componentes de información y sus intervalos de confianza del 95% y tiene la ventaja de integrar y validar cruzadamente los datos de múltiples fuentes.[[9]] Este enfoque integral mejora la precisión de la identificación de señales de seguridad, reduce los falsos positivos mediante la validación cruzada, equilibra la sensibilidad y la especificidad y mejora la detección de EAAM poco frecuentes mediante el ajuste de los umbrales y las varianzas. Las fórmulas específicas se muestran en las tablas 1 y 2. Cada TP se examinó de forma individual según los umbrales de la tabla 2, y los criterios de juicio de los 3 algoritmos debían cumplirse simultáneamente antes de generar una señal de EAAM. La generación de señales de EAAM sugiere una correlación estadística con el fármaco, y cuanto más fuerte sea la señal, más fuerte será la correlación entre ambos. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R 4.3.2 y Microsoft Excel para el análisis de datos.[[10]]
3. Resultado
3.1. Información básica sobre la notificación de eventos adversos
El análisis arrojó un total de 1836 EA relacionados con Fruquintinib, notificados entre noviembre de 2023 y diciembre de 2024, que afectaron a 1188 pacientes. La distribución de pacientes por género fue aproximadamente igual, con una proporción ligeramente mayor de hombres. La mayoría de los pacientes (48%) tenían entre 18 y 85 años. Estados Unidos notificó el mayor número de reacciones adversas, que representaron 848 casos (71,4%), seguido de China (15,5%). Se proporciona información detallada en la tabla 3. El tiempo de aparición de las reacciones adversas se definió como el intervalo entre la aparición del evento adverso y el inicio del tratamiento con Fruquintinib. El período más común para la aparición de los EAAM fue dentro de los primeros 30 días de tratamiento, lo que representó aproximadamente el 63% de los casos notificados (figura 2).
3.2. Señalización de riesgo por COS
En este estudio, se empleó un método de detección de señales para analizar sistemáticamente los EAAM asociados con Fruquintinib. El análisis identificó 16 COS y 92 TP relacionados con los EAAM notificados. En función de la frecuencia de los informes de eventos adversos, las 3 principales categorías de COS fueron enfermedades sistémicas y reacciones en el lugar de administración de fármacos, trastornos gastrointestinales y anomalías en diversos análisis de laboratorio. Se muestra la distribución específica en la figura 3. La detección cuantitativa de señales reveló que las intensidades de las señales de los EAAM en estas 3 COS superaron significativamente el umbral preestablecido. Los trastornos gastrointestinales exhibieron la mayor intensidad de señal (CIR = 2,04), seguido de las anomalías de laboratorio (CIR = 1,69) y las enfermedades sistémicas y las reacciones en el lugar de administración, que fueron estadísticamente significativas, pero que tenían una intensidad de señal relativamente menor (CIR = 1,36). Los resultados de este análisis multidimensional pueden sugerir una asociación entre Fruquintinib y estas 3 categorías de reacciones adversas sistémicas y órgano-específicas, siendo la toxicidad gastrointestinal particularmente prominente.
3.3. Señalización de riesgo por TP
En este estudio, se evaluaron sistemáticamente un total de 1836 casos de reacciones adversas (RA) relacionadas con fruquintinib utilizando 3 algoritmos complementarios de detección de señales: PRR, red neuronal de propagación de confianza bayesiana (BCPNN) y razón de probabilidades de notificación (ROR). El análisis se llevó a cabo con datos de la base de datos FAERS. Tras aplicar criterios de exclusión estrictos, que incluyeron eventos no relacionados con medicamentos, complicaciones derivadas de los procedimientos de administración de medicamentos, eventos específicos del embarazo y trastornos genéticos, se identificaron 92 señales de seguridad estadísticamente significativas. Los resultados de la validación de las señales demostraron un alto grado de consistencia con los perfiles de riesgo conocidos que figuran actualmente en la información del medicamento. De los 1188 pacientes independientes incluidos en el análisis, las RA mostraron afectación multisistémica. Los trastornos gastrointestinales, las enfermedades sistémicas y las reacciones en el lugar de administración, y las alteraciones de laboratorio fueron las categorías de eventos más frecuentes, según la clasificación MedDRA SOC. Un análisis de frecuencia de los PT (términos preferidos) reveló que la fatiga (ROR = 3,27), la elevación de la presión arterial (ROR = 11,78), la diarrea (ROR = 2,18), la debilidad (ROR = 4,18) y la disfonía (ROR = 24,75) fueron las 5 RA más notificadas (consulte la Fig. 4 para ver la clasificación de las 30 principales). Cabe destacar que, cuando se utilizaron los valores de ROR para evaluar la intensidad de la señal, las 5 señales de alto riesgo identificadas fueron la tromboticomicroangiopatía renal restrictiva (ROR = 11,17), la elevación del antígeno carcinoembrionario (ROR = 41,89), las úlceras de la lengua (ROR = 33,13), las dificultades vocales (ROR = 24,75) y la obstrucción de los conductos biliares (ROR = 20,09). Estas señales mostraron intensidades significativamente mayores que las RA de alta incidencia reconocidas tradicionalmente (consulte la Fig. 5 para ver la clasificación de las 30 principales en cuanto a la intensidad de la señal). También se descubrieron RA importantes que no se mencionan en las instrucciones, como la supresión de la médula ósea (ROR = 11,17), la neuropatía periférica (ROR = 4,24) y la deshidratación (ROR = 3,98).
3.4. Análisis de subgrupos
Realizamos análisis de subgrupos por género y grupo de edad por separado, con el objetivo de explorar si las reacciones adversas diferían en las diferentes poblaciones, pero los resultados finales mostraron una distribución aproximadamente equilibrada, como se muestra en las Figuras 6 y 7.
3.5. Estudio comparativo sobre las diferencias en las reacciones adversas a los inhibidores de VEGFR
Realizar una investigación exhaustiva de las diferencias en las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) entre los distintos medicamentos es de suma importancia para perfeccionar las estrategias de tratamiento clínico y salvaguardar la seguridad de los medicamentos para los pacientes. Con esto en mente, adoptamos un enfoque estandarizado y riguroso para buscar en la base de datos FAERS, centrándonos específicamente en 4 inhibidores de VEGFR: axitinib, cabozantinib, sunitinib y vandetanib. Recopilamos sistemáticamente los informes en los que estos fármacos se identificaron como los principales fármacos sospechosos. Posteriormente, aplicamos criterios de selección predeterminados para seleccionar los informes que cumplían con los requisitos de nuestro estudio, con el objetivo de examinar a fondo si existen diferencias significativas en las RAM entre estos diferentes inhibidores de VEGFR.
Los resultados de nuestro estudio demostraron que estos inhibidores de VEGFR presentan varias RAM comunes. Específicamente, se encontró que 5 inhibidores de VEGFR, incluido el fruquintinib, están asociados con las siguientes RA: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, aumento de la presión arterial, ampollas, disminución del apetito, glosodinia, dolor oral, estomatitis, sequedad de boca, hipotiroidismo, diarrea y proteinuria. Las 5 RAM más comunes se detallan en la Tabla 4. Además, identificamos reacciones adversas que son específicas del fruquintinib, a saber, supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y deshidratación.
4. Discusión
La proporción de hombres y mujeres entre los casos notificados fue de aproximadamente 1:1, con una ligera predominancia de hombres. La incidencia de la enfermedad fue más común entre los pacientes de mayor edad, lo que coincide con los hallazgos epidemiológicos sobre la enfermedad. La mayoría de los informes procedieron de los Estados Unidos, seguido de Europa. Esta distribución puede estar influenciada por las variaciones regionales en el uso de medicamentos, así como por las diferencias en la incidencia de la enfermedad entre los diferentes grupos étnicos.
Entre las 16 categorías SOC asociadas con las señales de RA relacionadas con el fruquintinib, las enfermedades sistémicas/reacciones en el lugar de administración, los trastornos gastrointestinales, los trastornos renales/urinarios y los parámetros de laboratorio anormales fueron las que se notificaron con mayor frecuencia. Este patrón de distribución se corresponde con el perfil de seguridad conocido que figura en la información del medicamento.
Un análisis exhaustivo de la frecuencia y el riesgo de las RAM asociadas con el fruquintinib reveló que las RAM principales que requieren un control clínico incluyen la elevación de la presión arterial, la reacción cutánea de manos y pies (HFSR), la proteinuria, la diarrea y la mucositis oral. Los datos del mundo real de una cohorte china (n = 76) validaron aún más estos hallazgos. En un estudio retrospectivo unicéntrico, las principales toxicidades hematológicas observadas fueron la hipertensión (9,2%), la HFSR (7,9%) y la trombocitopenia (3,9%). Las toxicidades no hematológicas incluyeron la mucositis oral (1,3%) y la proteinuria (1,3%). Cabe destacar que la incidencia de la elevación de la ALT (1,3%) y la neutropenia (1,3%) en esta cohorte fue inferior a la notificada en el ensayo clínico FRESCO de fase III, posiblemente debido a las diferencias en la función hepática basal entre los pacientes incluidos.
Shu et al. describieron un caso de pénfigo vulgar (grado 3 de la CTCAE) durante la monoterapia con fruquintinib, que presentaba características distintas de la HFSR típica: una erupción maculopapular difusa que afectaba al tronco y a las extremidades proximales, histopatología que mostraba infiltración linfocítica dérmica con eosinofilia y resolución completa de los síntomas tras la interrupción del fármaco, seguida de recurrencia tras la re-administración. Este caso puede estar asociado con la necesidad de estar atentos a la posible variedad de reacciones de hipersensibilidad al fruquintinib. El mecanismo hipotético puede implicar alteraciones de la regulación inmunitaria debido a la inhibición de VEGFR, aunque las vías de señalización específicas deben confirmarse mediante estudios in vitro.
Zhao et al[[14]] informaron sobre un caso de microangiopatía trombótica restrictiva renal (RTMA) relacionada con fruquintinib en un paciente masculino de 73 años. Durante el tratamiento para el cáncer colorrectal metastásico con fruquintinib, el paciente desarrolló descamación de la piel en las manos y los pies, aumento de la presión arterial y aumento de la espuma en la orina. El día 28 después de iniciar el tratamiento, la disfunción renal provocó la derivación al departamento de nefrología, donde la ecografía renal y la biopsia confirmaron la RTMA. La lesión renal potencialmente relacionada con fruquintinib puede implicar un mecanismo dual: citotoxicidad endotelial directa que conduce a la disfunción de la barrera microvascular y regulación ascendente compensatoria de factores proangiogénicos (por ejemplo, Ang-2, FGF-2). Esta respuesta puede alterar las interacciones endoteliales-podocíticas, evidenciado por el aumento de los factores endoteliales solubles (sVEGFR-1, sEndoglin), que interfieren con la localización y la función de las proteínas podocíticas (nefrina, podocina) en la barrera de filtración glomerular. Guo informó sobre un caso de microangiopatía glomerular inducida por fármacos (GMA) potencialmente relacionada con la glomeruloesclerosis segmentaria focal después del tratamiento con tirilizumab y fruquintinib. El paciente, que presentaba edema bilateral de las extremidades inferiores y orina espumosa, fue diagnosticado con GMA después de la biopsia renal.[[15]]
El riesgo de hemorragia es otro efecto adverso significativo de fruquintinib. Se ha notificado un caso raro de hemorragia cerebelosa en un paciente con cáncer colorrectal que se sometía a tratamiento con el fármaco.[[16]] Los estudios sugieren que los inhibidores de VEGF contribuyen a la formación de especies reactivas de oxígeno, reducen la actividad de la vía del óxido nítrico sintasa endotelial-óxido nítrico (eNOS-NO) y aumentan los niveles circulantes de endotelina-1, un potente vasoconstrictor. Estos efectos son factores importantes que influyen en la regulación de la presión arterial. Además, los inhibidores de VEGFR comprometen la integridad vascular y la angiogénesis, debilitan la pared de los vasos, perjudican la reparación de las células endoteliales y alteran la barrera hematoencefálica, aumentando así el riesgo de hemorragia.[[17]] Ledet informó sobre un caso de síndrome reversible posterior cerebral en una paciente de 41 años, que desarrolló cefalea aguda, náuseas y vómitos 2 meses después de iniciar el tratamiento con fruquintinib. Esto finalmente condujo a una convulsión tónico-clónica generalizada, que se resolvió con tratamiento sintomático.[[18]] Este mecanismo hipotetizado puede estar relacionado con el impacto de fruquintinib en la homeostasis de las células endoteliales, lo que podría provocar hipertensión arterial y una perfusión cerebral inadecuada.[[19]]
5. Conclusión
Estos hallazgos, potencialmente relacionados con fruquintinib, sugieren efectos secundarios que no se pueden ignorar. En la práctica clínica, se debe hacer hincapié en los factores de riesgo clave, como la hipertensión, la proteinuria, la disfunción neurológica y la toxicidad renal temprana en los pacientes, con un seguimiento dinámico y una intervención proactiva. Mientras tanto, la investigación futura debe profundizar en los mecanismos específicos por los cuales las características de la población, los gradientes de dosis de los fármacos y la duración de la medicación influyen en la aparición de reacciones adversas.
6. Limitaciones
Existen algunas limitaciones en este estudio. La base de datos FAERS es un sistema de presentación espontánea, y existen problemas de omisión, informes erróneos y falta de información en los datos. La información proviene de diversas fuentes (por ejemplo, empresas farmacéuticas, pacientes, médicos, etc.), y existe un cierto grado de sesgo en la notificación.[[20]] Aunque el proceso de desduplicación en este estudio basado en FAERS puede mitigar el impacto de las presentaciones duplicadas, los datos actuales no pueden respaldar cálculos precisos de la incidencia debido a la subnotificación causada por la naturaleza pasiva del sistema y la naturaleza desconocida de las poblaciones no notificadas. Instamos sinceramente a que se realicen más investigaciones para explorar métodos cuantitativos más sólidos que superen las limitaciones de los sistemas de vigilancia existentes. El período de tiempo del conjunto de datos (1 año) limita el análisis de tendencias y longitudinal. Aunque el umbral de detección de la señal de eventos adversos (ADE) se mejoró en este estudio mediante la combinación del método ROR, el método BCPNN y el método PRR, la posibilidad de una señal de ADE falso positivo aún no puede descartarse. La generación de una señal de ADE solo puede indicar que existe una correlación estadística entre el fármaco y el ADE, mientras que la relación causal entre el fármaco y el ADE aún requiere más investigación y evaluación clínica. Los datos de este estudio provienen principalmente de Europa y los Estados Unidos, y queda por verificar si son aplicables a la población china de pacientes.
Agradecimientos
Agradecemos al personal y a los participantes del sistema de notificación de eventos adversos de la FDA (FAERS).
Contribuciones de los autores
Redacción: borrador original: Cui Liu, Hao Zhang.
Redacción: revisión y edición: Cui Liu.
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