Desarrollo de inhibidores potentes y selectivos de ENPP1 basados en estructuras de imidazo[1,2-a]pirazina y pirazina para la inmunoterapia del cáncer.

En este estudio, se identifican y optimizan nuevos derivados de imidazo[1,2-a]pirazina, el compuesto 15 (YS3074), y derivados de pirazina, el compuesto 17 (YS3375), como inhibidores potentes y selectivos de ENPP1. Los compuestos 15 y 17 mostraron una alta potencia y selectividad hacia ENPP1 (IC50 = 4,23 nM y 19,4 nM, respectivamente), con una inhibición insignificante de ENPP2 (>10 μM) y una inhibición débil de ENPP3 (>3 μM). Ambos mejoraron la expresión inducida por cGAMP de los genes de la vía STING (IFNB1, CXCL10, IL6) de forma dependiente de la concentración, sin citotoxicidad, produciendo una activación más fuerte y sostenida que MV-658. Este efecto, dependiente del eje cGAMP-STING, se atribuyó a la inhibición de la hidrólisis de cGAMP mediada por ENPP1.

Además, los compuestos 15 y 17 no mostraron inhibición del canal hERG (IC50 > 30 μM), lo que indica un perfil de seguridad cardíaca favorable. En el modelo de cáncer colorrectal CT-26, los compuestos 15 y 17, administrados a 40 mg/kg en combinación con un anticuerpo anti-PD-1, lograron una inhibición superior del crecimiento tumoral (TGI: 73% y 67%, respectivamente), prolongaron significativamente la supervivencia y fueron bien tolerados, sin pérdida de peso observable.

Estos resultados establecen los compuestos 15 y 17 como inhibidores prometedores de ENPP1 con perfiles de seguridad favorables, lo que respalda su potencial en la inmunoterapia combinada contra el cáncer.