Una pantalla genómica mundial identificó a ARHGAP35 como un regulador de la resistencia al regorafenib en el cáncer hepático.

Regorafenib, un inhibidor multikinasa, se utiliza ampliamente para tratar el carcinoma hepatocelular.

Sin embargo, la quimiorresistencia plantea un desafío significativo a su eficacia a largo plazo.

Este estudio realizó una pantalla de knockout genómico completo con CRISPR/Cas9 en líneas celulares de cáncer hepático para identificar reguladores clave de la resistencia al regorafenib y elucidar los mecanismos moleculares subyacentes. La pantalla identificó a ARHGAP35 como un regulador negativo crítico de la resistencia al regorafenib. La debilidad de ARHGAP35 confería resistencia en células HepG2 y Huh7, mientras que las variantes resistentes al regorafenib (HepG2-R y Huh7-R) mostraban una disminución en la expresión de ARHGAP35. La reintroducción de ARHGAP35 restauró la sensibilidad al medicamento.

El análisis adicional reveló que la reducción en la expresión de ARHGAP35 facilitaba la transición epitelial-mesenquimal (EMT) mediante la activación del camino de señalización RhoA. Notablemente, la inhibición de RhoA revertió la EMT y restauró la sensibilidad al regorafenib.

Estos hallazgos destacan a ARHGAP35 como un modulador clave de la resistencia al regorafenib mediante la supresión de RhoA, ofreciendo potenciales objetivos terapéuticos para combatir la quimiorresistencia en el cáncer hepático.