La acumulación limitada de fármacos dentro del tumor y la evasión inmune mediada por la capacidad de formar células madre constituyen barreras fundamentales para una inmunoterapia eficaz en el cáncer colorrectal (CRC). La plasticidad de las células tumorales, impulsada por la reprogramación metabólica y la capacidad de formar células madre cancerosas, favorece la formación de un microambiente inmunosupresor y la resistencia terapéutica. Para superar esto, diseñamos una nanoplattaforma coordinada de purpurina y cobre (TPGS/P-C@Ce6 NPs) que integra sinérgicamente la inducción de cuproptosis, la terapia fotodinámica (PDT) y la intervención metabólica. En particular, demostramos que la d-α-tocoferil polietilenglicol succinato (TPGS) modificada en la superficie activa potentes mecanismos de macropinocitosis en las células tumorales, lo que mejora significativamente la acumulación intracelular del nanotransportador.
Al mismo tiempo, la purpurina reprograma el metabolismo de la glutamina mediante la inhibición de la glutaminasa, lo que mejora la maduración de las células dendríticas (DC) e inicia la activación de las células T.
Además, la cuproptosis impulsada por los iones de cobre se combina sinérgicamente con las especies reactivas del oxígeno (ROS) generadas por la clorina e6 (Ce6) para eliminar la capacidad de formar células madre cancerosas, lo que provoca una conversión robusta de tumores inmunológicamente fríos a fenotipos calientes con infiltración de células T.
Por lo tanto, esta estrategia tripartita establece una memoria inmunológica duradera, con una supervivencia del 100 % en ratones sometidos a un nuevo desafío a los 90 días después del tratamiento. Este trabajo establece un nuevo paradigma de co-regulación metabólica e inmunológica, proporcionando una solución nanoterapéutica fácilmente adaptable para el CRC con un alto potencial de traslación.
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