Bacterias modificadas genéticamente que liberan vesículas cargadas con lactato reprograman el microambiente tumoral y aumentan la radiosensibilidad del tumor.

La radioterapia (RT) sigue siendo un pilar fundamental en el tratamiento del cáncer, pero su eficacia se ve a menudo comprometida por la radioresistencia adquirida por el tumor, impulsada en parte por la acumulación de lactato en el microambiente tumoral (TME). El lactato favorece la resistencia terapéutica a través de la reparación aberrante del ADN, la inmunosupresión y la reprogramación metabólica, lo que supone un formidable desafío clínico. Aquí, presentamos una terapia microbiana de precisión que utiliza Escherichia coli Nissle 1917 (EcN nlpIIHCL, ENHL) modificada genéticamente para atacar y reducir el lactato en el TME. Mediante el uso de bacterias modificadas con la deleción del gen nlpI para mejorar la biogénesis de las vesículas de la membrana externa (OMV) y la introducción de un sistema de visualización superficial bifuncional (INP-HlpA para el direccionamiento tumoral y ClyA-EGFP para el seguimiento), ENHL administra la lactato oxidasa (LOx) para neutralizar el estrés ácido.

Los estudios in vitro e in vivo confirman que ENHL y las OMV cargadas con LOx radiosensibilizan eficazmente las células de cáncer colorrectal al reducir el lactato derivado del tumor y el lactato inducido por la radiación. La administración oral de ENHL coloniza selectivamente los tumores, donde la inducción con arabinosa desencadena la expresión localizada de LOx, lo que mejora significativamente la radiosensibilidad y la infiltración de células inmunitarias, al tiempo que modula la microbiota intestinal. Este enfoque sinérgico, que combina la modulación metabólica dirigida con la terapia microbiana de precisión, representa una estrategia transformadora para superar la resistencia a la RT en el cáncer colorrectal, ofreciendo una vía prometedora hacia la traslación clínica.