Un análisis a gran escala de células individuales en diversos tipos de cáncer revela la heterogeneidad y la diversidad funcional de las células T dobles negativas.

Las células T dobles negativas (DNT), que carecen tanto de la expresión de CD4 como de CD8, desempeñan funciones cruciales en la inmunología del cáncer y han atraído cada vez más atención en la investigación oncológica.

Sin embargo, su heterogeneidad y diversidad funcional dentro del microambiente tumoral (TME) siguen siendo poco conocidas. Se integraron datos de secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) internos y de acceso público para diferentes tipos de cáncer, tras el control de calidad y la corrección de los efectos de lote, y posteriormente se separaron las células DNT de los subtipos de células T CD3+. Se analizaron las características funcionales, la comunicación intercelular, las trayectorias de diferenciación, las redes reguladoras y la relevancia clínica entre los diferentes subconjuntos de células DNT. Los principales hallazgos se validaron mediante inmunofluorescencia multiplex y transcriptómica espacial para investigar la localización espacial de los subconjuntos de células DNT y sus interacciones dentro del TME.

También se evaluó el impacto de las células T ?? en la respuesta a la inmunoterapia utilizando un modelo tumoral murino basado en MC38. Al integrar los datos de scRNA-seq de 2369 muestras de 23 tipos de cáncer, se estableció un atlas completo de una sola célula de 157 025 células DNT de alta calidad. Se identificaron catorce subconjuntos distintos de células DNT (6 células DNT ?? y 8 subconjuntos de células T ??), que demostraron patrones de distribución específicos del tipo de tumor y compartidos, así como redes de interacción célula-célula únicas dentro del TME. Estos subconjuntos mostraron perfiles funcionales especializados, que incluyen citotoxicidad, presentación de antígenos y modulación inmunitaria, lo que indica que la diversidad funcional de las células DNT es en gran medida específica de cada subconjunto en lugar de una manifestación de multifuncionalidad dentro de una sola población.

También se definieron trayectorias divergentes para los subconjuntos de células DNT ?? y células T ??, incluido el potencial de plasticidad funcional de las células T ?? residentes en el intestino, que transitan entre estados citotóxicos e inmunosupresores. En particular, varios subconjuntos de células DNT se asociaron significativamente con resultados clínicos favorables del tratamiento, incluido el aumento de la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer. De manera consistente, el agotamiento de las células T ?? en el modelo tumoral murino disminuyó significativamente la eficacia del bloqueo de PD-1, lo que subraya su función crítica en la respuesta terapéutica.

Nuestro estudio revela la heterogeneidad y la diversidad funcional previamente poco apreciadas de las células DNT en el TME y demuestra su profundo impacto en la progresión tumoral y los resultados de la inmunoterapia.