Mejora de la administración dirigida y la eficacia de la doxorrubicina liposómica pegilada mediante la administración de minoxidil liposómico: estudios exhaustivos in silico, in vitro e in vivo en modelos tumorales.

La eficacia terapéutica de los fármacos citotóxicos encapsulados en nanopartículas (NP) ha seguido siendo limitada debido a la escasa penetración en los tumores sólidos. Para abordar este desafío, desarrollamos una nueva estrategia que utiliza nanoliposomas cargados con minoxidil (Lip-MXD) para inducir la vasodilatación tumoral y mejorar la administración de doxorrubicina liposomal pegilada (PLD). Desarrollamos un método de carga remota que utiliza un gradiente de acetato de calcio para encapsular MXD en liposomas, logrando una alta eficiencia de encapsulación de MXD (87 %). La formulación Lip-MXD resultante mostró un tamaño promedio de partícula de 111 nm, un índice de polidispersidad de 0,05 y un potencial zeta de -15,7 mV.

El pretratamiento con Lip-MXD demostró efectos multifuncionales. Redujo significativamente la expresión de CLDN-1, mejorando la penetración de las NP en tumores avanzados y fibróticos. La estabilidad de la interacción entre CLDN-1 y MXD se confirmó mediante simulación de dinámica molecular (MD). Los análisis de inmunohistoquímica y expresión génica en modelos murinos de cáncer colorrectal (CRC) y cáncer de páncreas (PCa) revelaron que la administración de Lip-MXD redujo significativamente el número de células estromales asociadas al tumor.

Además, Lip-MXD mitigó la hipoxia tumoral y mejoró sustancialmente la permeabilidad de la PLD dentro del denso microambiente de los tumores desmoplásicos a través de sus efectos vasodilatadores. Una sola dosis de PLD después del pretratamiento con Lip-MXD exhibió una actividad antitumoral significativa, lo que resultó en una tasa de supervivencia prolongada del 60 % en el grupo tratado con Lip-MXD+PLD en modelos de CRC. En ratones desnudos con PCa, el grupo tratado con Lip-MXD+PLD logró una reducción significativa del volumen tumoral en comparación con el grupo tratado con PLD durante un período de evaluación de 14 días. Esta formulación liposomal de MXD ofrece un método prometedor para superar la penetración tumoral, mejorar la administración de NP y mejorar los resultados terapéuticos en los cánceres de CRC y PCa, lo que justifica una mayor investigación.