Los perfiles de indol definen la virulencia específica de la enfermedad en los aislados clínicos de Fusobacterium nucleatum.

Las bacterias patógenas se adaptan a distintos entornos de enfermedad, pero no está claro si estas adaptaciones crean vulnerabilidades terapéuticas. *Fusobacterium nucleatum* ha surgido como un microorganismo clave en el cáncer colorrectal (CCR), pero los mecanismos moleculares que subyacen a su virulencia específica del nicho siguen poco definidos. En este estudio, investigamos si *F. nucleatum* presenta vulnerabilidades específicas de la enfermedad a los derivados del indol en 16 aislados clínicos procedentes de CCR (n = 6), enfermedad de Crohn (n = 6), individuos sanos (n = 3) y una lesión oral (n = 1). Mediante HPLC, descubrimos que los aislados asociados al CCR producían un nivel 3-4 veces mayor de indol endógeno en comparación con los aislados de individuos sanos (p < 0,05), incluido el indol, el ácido indol-3-acético (AIA) y el ácido indol-3-carboxílico (A3C), que es un metabolito enriquecido en las muestras de pacientes con CCR. Los derivados del indol exógenos (0,25-2 mM) suprimieron selectivamente los aislados de CCR, mostrando reducciones del 40-50% en la formación de biopelículas (*p < 0,001) y en la invasión bacteriana de las células del cáncer de colon, mientras que los aislados no asociados al CCR mostraron una respuesta mínima o nula.

A nivel mecanístico, los derivados del indol desencadenaron cambios distintos y específicos de la enfermedad en la expresión de los genes de virulencia, y el clasificador de Bayes ingenuo alcanzó una precisión del 90% en la asociación con la enfermedad (AUC = 0,90-0,92; precisión = 0,74-0,75; p < 2 x 10-16). Esta vulnerabilidad adaptada a la enfermedad fue independiente de la identidad de la subespecie, lo que sugiere fenotipos específicos del nicho.

Además, los derivados del indol exógenos, el A3A y el indol, fortalecieron la expresión de los genes de la unión estrecha epitelial al tiempo que inhibían la invasión bacteriana, lo que demuestra efectos duales de protección del huésped y supresión de patógenos.

Estos hallazgos establecen una sensibilidad clave al indol adaptada a la enfermedad que podría permitir la supresión selectiva de las poblaciones patógenas de *F. nucleatum* al tiempo que se preservan los comensales beneficiosos.