A pesar de los notables avances en el tratamiento del cáncer, la mayoría de los cánceres sólidos continúan siendo difíciles de curar. Recientemente desarrollamos un conjugado anticuerpo-péptido tóxico (ADC; 84-EBET) para el cáncer pancreático utilizando el anticuerpo #84.7 contra el antígeno relacionado con la carcinoembriogénesis y molécula de adhesión celular 6 (CEACAM6) y el depredador del dominio bromo y terminal extra (BET) EBET. En este estudio, mostramos la sobreexpresión de CEACAM6 en cánceres colorrectales, pulmonares y de mama y la eficacia ampliamente efectiva de 84-EBET en modelos murinos de estos cánceres. Los ensayos in vitro utilizando organoides tumorales y líneas celulares de cáncer colorrectal, pulmonar y de mama revelaron que 84-EBET era más potente que los ADCs con cargas aprobadas conocidas-DXd, SN38 y auristatina E monometilada-o quimioterapias estándar.
En estudios en ratones, una sola inyección de 84-EBET indujo una regresión marcada de tumores xenograftados derivados de pacientes con cáncer colorrectal, pulmonar y de mama y tumores xenograftados derivados de líneas celulares.
Además, en modelos murinos sinérgicos de cáncer colorrectal, pulmonar y de mama resistentes a los anticuerpos anti-PD-1, la combinación de 84-EBET y anticuerpo anti-PD-1 indujo una regresión completa de la mayoría de los tumores. A nivel mecanístico, 84-EBET degradó el proteína con dominio bromo 4 en células tumorales y estromales a través de eficacia bystander. Disminuyó las fenotipos inflamatorios estromales e incrementó los números de células T activadas en tumores.
Estos resultados demuestran que la entrega de depredadores de proteínas BET a tumores y sus microambientes mediante un ADC dirigido por CEACAM6 puede ser efectiva contra una amplia gama de cánceres sólidos.
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