Lenvatinib promueve la piróptosis del carcinoma hepatocelular regulando la palmitylación de GSDME.

Lenvatinib, como inhibidor multi-quinasa, ha sido aprobado como medicamento de primera línea para pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado (HCC). La piróptosis mediada por Gasdermin E (GSDME), una forma de muerte celular programada, puede inducirse mediante quimioterápicos o ciertos inhibidores de quinasas.

Sin embargo, el papel del Lenvatinib en la inducción de piróptosis en HCC requiere investigación adicional. Se utilizaron microscopía de contraste de fase, ensayos de LDH y estrategias de ganancia y pérdida de función para evaluar la piróptosis inducida por Lenvatinib en células de HCC. La palmitoilación de GSDME se evaluó mediante el método acil-biotina intercambio (ABE). In vivo, se estableció un modelo de xenografto subcutáneo de HCC en ratones desnudos para evaluar los efectos de la interferencia con GSDME en la sensibilidad del HCC al Lenvatinib.

El Lenvatinib indujo piróptosis en células de HCC de manera dependiente de la dosis y el tiempo.

Además, el Lenvatinib promovió la cleavaje de GSDME, con la upregulación de GSDME que aumentaba la piróptosis y la downregulación que reducía este efecto. El método ABE reveló que GSDME está palmitoilado, y el Lenvatinib incrementó su palmitoilación, promoviendo la localización en la membrana plasmática y mejorando la estabilidad del proteinato. La inhibición de la palmitoilación de GSDME por 2-BP bloqueó la piróptosis inducida por Lenvatinib. In vivo, la upregulación de GSDME aumentó la sensibilidad del HCC al Lenvatinib y inhibió el crecimiento tumoral.

El Lenvatinib induce piróptosis en HCC promoviendo la palmitoilación de GSDME, mejorando su localización a la membrana plasmática y aumentando su estabilidad proteica. La interferencia con GSDME tanto in vitro como in vivo afecta la piróptosis inducida por Lenvatinib, alterando así la sensibilidad terapéutica del HCC al Lenvatinib. El objetivo de la palmitoilación de GSDME representa una estrategia terapéutica potencial para el HCC, ya que mejora la piróptosis inducida por Lenvatinib y mejora la respuesta terapéutica.