La depleción de MLKL potencia la apoptosis inducida por la quimioterapia en el cáncer colorrectal mediante la prolongación de la retención de TNFR-I en los endosomas.

El 5-fluorouracilo (5-FU) es uno de los agentes quimioterapéuticos más utilizados para diversos tipos de cáncer, incluido el colangiocarcinoma (CCA) y el cáncer colorrectal (CRC).

Sin embargo, su eficacia terapéutica ha seguido siendo insatisfactoria.

Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a la respuesta al 5-FU es crucial para desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces y mejorar la supervivencia de los pacientes. La proteína similar al dominio quinasa de linaje mixto (MLKL), un regulador clave de la necroptosis, se ha relacionado con la progresión del cáncer y la respuesta terapéutica.

Sin embargo, los roles exactos de MLKL en la modulación de la respuesta a la quimioterapia, en particular al 5-FU, también han permanecido desconocidos. A través de un análisis bioinformático exhaustivo, identificamos una asociación significativa entre la alta expresión de MLKL y los malos resultados terapéuticos en pacientes con CCA y CRC tratados con 5-FU.

Además, se detectó una mayor expresión de MLKL en pacientes con CRC que no respondieron clínicamente a los tratamientos basados en 5-FU en comparación con los que sí respondieron, lo que sugiere un papel crucial de MLKL en la mediación de la respuesta al 5-FU. Particularmente interesante es que la depleción de MLKL sensibilizó a las células de CRC al 5-FU y mejoró sus efectos antitumorales en un modelo de xenoinjerto en ratones al promover la apoptosis. Proponemos que la supresión de MLKL potencia la señalización apoptótica mediada por TNF-α/TNFR-I, posiblemente prolongando la retención de TNFR-I dentro del endosoma temprano y retrasando su degradación tras el tratamiento con 5-FU. Cabe destacar que el silenciamiento de TNFR-I atenuó la muerte celular inducida por 5-FU en las células con depleción de MLKL.

Estos hallazgos proporcionan nuevas perspectivas sobre los roles previamente no reconocidos de MLKL en la modulación de la respuesta al 5-FU y destacan a MLKL como un posible objetivo predictivo y terapéutico para mejorar la eficacia del 5-FU en la terapia oncológica de precisión.