Los productos naturales (PN) han sido durante mucho tiempo la base del descubrimiento de fármacos, ya que ofrecen una diversidad molecular sin igual y mecanismos de acción complejos.
Sin embargo, identificar los objetivos moleculares de los PN sigue siendo un desafío importante.
Este estudio introduce la elaboración de perfiles proteómicos basados en la estabilidad y la degradación (SDPP, por sus siglas en inglés), que integra principios ortogonales de estabilidad térmica y actividad de degradación para mejorar la precisión de la identificación de objetivos y ampliar el espectro de objetivos de los PN, mediando una regulación dual de la estabilidad de las proteínas: extracelularmente, a través de la estabilización termodinámica inducida por la unión de moléculas pequeñas, e intracelularmente, mediante la degradación proteolítica desencadenada por el ligando. Mediante SDPP, se identifica el cannabidiol (CBD) como un nuevo inhibidor de la interacción proteína-proteína (PPI) que se dirige al complejo CDC123-eIF2?, lo que conduce a una activación sostenida de la respuesta integrada al estrés y a la apoptosis en las células de cáncer colorrectal (CRC). La interrupción del complejo CDC123-eIF2? por el CBD ofrece una estrategia terapéutica selectiva para el CRC. Es importante destacar que el CDC123 se reconoce como un impulsor oncogénico en el CRC, y su expresión elevada se correlaciona con un mal pronóstico del paciente.
Estos hallazgos establecen el SDPP como un marco sólido para la identificación de objetivos de los PN y posicionan al CBD como un inhibidor de la PPI natural de primera generación con un prometedor potencial terapéutico.
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