Los factores de transcripción (FT) cuya unión al ADN se ve alterada por variantes genéticas que regulan los genes de riesgo del cáncer colorrectal (CCR) siguen estando poco definidos. Mediante el uso de modelos lineales mixtos generalizados, analizamos 218 conjuntos de datos de ChIP-Seq de FT junto con datos de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) de 100.204 casos de CCR y 154.587 controles de ascendencia asiática oriental y europea. Identificamos 51 FT e interacciones FT-cofactor, incluidos los cofactores de VDR, como reguladores clave del riesgo de CCR. Al integrar estos conocimientos sobre los FT con estudios de asociación a nivel del transcriptoma (TWAS), evaluamos además las asociaciones entre la expresión génica, el empalme alternativo y la poliadenilación alternativa predichos genéticamente con el riesgo de CCR, utilizando datos de RNA-seq de 364 individuos de ascendencia asiática y 707 individuos de ascendencia europea.
Los TWAS de múltiples ascendencias identifican 222 genes de riesgo, incluidos 95 genes nuevos y 48 posibles dianas farmacológicas. El análisis de células individuales proporciona evidencia funcional adicional que respalda aproximadamente el 45% de estos genes, y la validación experimental confirma los roles oncogénicos de RHPN2, IRS2 y TXN. Nuestros hallazgos dilucidan las redes reguladoras FT-gen clave y descubren nuevos genes de riesgo de CCR.
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