La inhibición de SLC7A11 sensibiliza a las células de cáncer colorrectal a la cuproptosis inducida por elesclomol-Cu a través del eje GSH-GPX4.

Un tipo de muerte celular inducida por el cobre que se ha identificado recientemente y que podría contribuir al desarrollo tumoral es la cuproptosis.

Sin embargo, existen incertidumbres en torno a su mecanismo de regulación molecular en el cáncer colorrectal (CCR). El objetivo de esta investigación fue dilucidar el mecanismo de regulación de SLC7A11 en la cuproptosis de las células de CCR. Para identificar los genes asociados con la cuproptosis, combinamos datos de transcriptómica de TCGA-COAD y GSE83889. Se realizaron experimentos funcionales, que incluyeron ensayos de viabilidad celular, formación de colonias, Western blot, análisis del metabolismo de la glutatión, tinción de peroxidación lipídica y mediciones de ROS, en células de CCR tras la inhibición de SLC7A11 y el tratamiento con el ionóforo de cobre elesclomol-Cu.

Se llevaron a cabo experimentos de rescate utilizando glutatión (GSH) exógeno e inhibidores de SLC7A11 (erastina, SASP) para validar los mecanismos. El análisis bioinformático identificó a SLC7A11 como un gen relacionado con la cuproptosis, notablemente elevado en el CCR y asociado con un mal pronóstico. La inhibición de SLC7A11, ya sea por silenciamiento o por inhibición farmacológica, mejoró la muerte celular inducida por elesclomol-Cu, aumentó la acumulación intracelular de Cu2+ y agravó el estrés oxidativo. A nivel mecanicista, el silenciamiento de SLC7A11 alteró el metabolismo de la glutatión y la cistina, suprimió la actividad de GPX4 y alteró la expresión de los principales reguladores de la cuproptosis.

El glutatión exógeno revirtió parcialmente estos efectos.

Además, la inhibición de SLC7A11 mediante erastina o fármacos SASP mejoró la apoptosis de las células caliciformes y redujo aún más la viabilidad de las células de CCR. El silenciamiento de SLC7A11 regula el equilibrio redox intracelular a través del eje GSH-GPX4, promoviendo así la cuproptosis celular. El tratamiento de SLC7A11 puede mejorar la sensibilidad de las células de CCR a los ionóforos de cobre y puede representar una nueva estrategia terapéutica para mejorar la cuproptosis de las células de CCR.