Dirigirse a las vías metabólicas y reguladoras del pH en el cáncer mediante la inhibición dual de la nicotinamida fosforribosiltransferasa y las anhidrasas carbónicas IX y XII.

Presentamos los primeros inhibidores duales de las anhidrasas carbónicas asociadas al tumor (hCA IX y XII) y la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), diseñados para atacar los mecanismos metabólicos y reguladores del pH que son fundamentales para el crecimiento y la resistencia del tumor. Los ensayos enzimáticos identificaron compuestos que mostraron una potente inhibición nanomolar de ambos objetivos y una eficacia superior en comparación con los inhibidores de referencia. Los estudios computacionales dilucidaron las interacciones clave ligando-objetivo y la relación estructura-actividad. En los ensayos celulares de cribado de alto rendimiento, varios compuestos superaron a las monoterapias, mostrando fuertes efectos antiproliferativos contra las células de carcinoma renal, glioblastoma y cáncer colorrectal en condiciones normóxicas e hipóxicas, y con una toxicidad limitada hacia las células no malignas.

En esferoides tridimensionales (3D), el compuesto 45 redujo el área acumulada del esferoide aproximadamente 10 veces más que los inhibidores de un solo objetivo, FK866 o SLC-0111, e indujo la apoptosis a través del agotamiento de NAD, la disfunción mitocondrial y la supresión de la señalización ERK/mTOR.

Estos resultados respaldan la inhibición dual de hCA IX/XII-NAMPT como una estrategia eficaz para alterar el crecimiento y la supervivencia del tumor bajo estrés hipóxico.