Un nomograma clínico-molecular para predecir la recurrencia temprana tras la resección de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal inicialmente irresecables.

Los recientes avances en la terapia de conversión para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (CRLM) han ampliado las oportunidades quirúrgicas para los pacientes que inicialmente se consideraban no susceptibles de resección. A través de enfoques multimodales que combinan terapias sistémicas, como la quimioterapia y los agentes dirigidos, con intervenciones locales, incluyendo la quimioterapia por infusión arterial hepática y la ablación por radiofrecuencia, una proporción cada vez mayor de pacientes se vuelve elegible para la resección con intención curativa. No obstante, la recurrencia postoperatoria persiste como un importante desafío clínico, con tasas de recurrencia notificadas que oscilan entre el 75% y el 79%, incluso después de una terapia de conversión exitosa.^[1],^[2] En particular, los pacientes que pasan de un estado no susceptible de resección a uno susceptible de resección experimentan tasas de recurrencia significativamente más altas que aquellos con enfermedad inicialmente susceptible de resección.^[3][]–^[5] Aunque la recurrencia temprana postoperatoria (PER) está fuertemente relacionada con peores resultados clínicos, no existe un consenso sobre su definición temporal. Los estudios existentes proponen umbrales que van desde los 6 meses hasta los 2 años para la PER,^[2],^[6][][]–^[9], lo que refleja tanto la heterogeneidad clínica como las diferencias subyacentes en la biología tumoral.

Dados estos desafíos biológicos y clínicos, el presente estudio se centra específicamente en la PER en pacientes con CRLM inicialmente no susceptibles de resección. Este subgrupo distinto se caracteriza por una biología tumoral inherentemente agresiva, lo que destaca la necesidad de una reevaluación crítica de los marcos de toma de decisiones quirúrgicas. Los modelos pronósticos actuales^[10][][]–^[13] se derivan principalmente de datos de CRLM susceptible de resección o de poblaciones heterogéneas, lo que limita su precisión en la evaluación de los riesgos de recurrencia en los pacientes que se sometieron a terapia de conversión. Con este fin, realizamos una evaluación exhaustiva del riesgo de PER en este subgrupo de pacientes, incorporando características clínicas basales y preoperatorias, niveles de biomarcadores séricos y perfiles moleculares. En última instancia, nuestro objetivo es establecer un modelo predictivo sólido que identifique con precisión los subgrupos de pacientes de alto riesgo y respalde el desarrollo de estrategias de tratamiento individualizadas.

Métodos

Población de estudio

Este estudio analizó retrospectivamente a 411 pacientes con CRLM que se sometieron a una resección curativa en el Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen (SYSUCC) entre 2006 y 2022 y que posteriormente desarrollaron recurrencia. El diagrama de flujo para la selección de pacientes se presenta en la Figura 1. Inicialmente, se consideraron un total de 686 pacientes con CRLM que experimentaron recurrencia postoperatoria después de una resección inicial de metástasis hepáticas. Entre ellos, se excluyeron 275 pacientes por las siguientes razones: 167 se consideraron inicialmente susceptibles de resección por el equipo multidisciplinario (MDT), 20 presentaban otros tumores malignos, 51 carecían de datos de seguimiento, 11 fueron diagnosticados con otros tumores malignos en la patología postoperatoria y 26 se sometieron a una resección paliativa de metástasis hepáticas. Finalmente, 411 pacientes con CRLM inicialmente no susceptibles de resección se sometieron a una resección R0/R1 después de la terapia de conversión (principalmente regímenes de primera línea como FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI más bevacizumab o anticuerpos anti-EGFR), con o sin ablación o radioterapia adyuvante.

Este estudio se desarrolló y se informó de acuerdo con la declaración TRIPOD (Informes transparentes de un modelo de predicción multivariable para el pronóstico o el diagnóstico individual)^[14] (Archivo suplementario 1).

Población de estudio

Este estudio analizó retrospectivamente a 411 pacientes con CRLM que se sometieron a una resección curativa en el Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen (SYSUCC) entre 2006 y 2022 y que posteriormente desarrollaron recurrencia. El diagrama de flujo para la selección de pacientes se presenta en la Figura 1. Inicialmente, se consideraron un total de 686 pacientes con CRLM que experimentaron recurrencia postoperatoria después de una resección inicial de metástasis hepáticas. Entre ellos, se excluyeron 275 pacientes por las siguientes razones: 167 se consideraron inicialmente susceptibles de resección por el equipo multidisciplinario (MDT), 20 presentaban otros tumores malignos, 51 carecían de datos de seguimiento, 11 fueron diagnosticados con otros tumores malignos en la patología postoperatoria y 26 se sometieron a una resección paliativa de metástasis hepáticas. Finalmente, 411 pacientes con CRLM inicialmente no susceptibles de resección se sometieron a una resección R0/R1 después de la terapia de conversión (principalmente regímenes de primera línea como FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI más bevacizumab o anticuerpos anti-EGFR), con o sin ablación o radioterapia adyuvante.

Este estudio se desarrolló y se informó de acuerdo con la declaración TRIPOD (Informes transparentes de un modelo de predicción multivariable para el pronóstico o el diagnóstico individual)^[14] (Archivo suplementario 1).

Manejo de los pacientes

Definiciones

En el presente estudio, se definió CRLM inicialmente no susceptible de resección basándose en los criterios utilizados en el ensayo CELIM.^[15] Específicamente, se consideró que el CRLM era inicialmente no susceptible de resección si presentaba cinco o más metástasis hepáticas o si se consideraba técnicamente no susceptible de resección por un MDT experimentado, basándose en los siguientes criterios: afectación tumoral de todas las venas hepáticas, arterias hepáticas bilaterales o ramas de la vena porta bilaterales, o un volumen funcional hepático remanente postoperatorio insuficiente. Se define la metástasis sincrónica como lesiones metastásicas intrahepáticas detectadas dentro de los 12 meses posteriores al diagnóstico del cáncer colorrectal primario.^[1] La fórmula para calcular la puntuación del índice tumoral (TBS)^[16] es la siguiente: TBS² = (diámetro tumoral máximo)² + (número de tumores)². Según los procedimientos operativos estándar del laboratorio clínico del SYSUCC, se definió la positividad de los marcadores tumorales preoperatorios como CEA >5 ng/mL y CA19-9 >35 U/mL. El número de metástasis hepáticas se basó en el recuento definitivo obtenido durante la cirugía y la patología. La supervivencia global (OS) se definió como el tiempo desde la hepatectomía hasta la muerte o el último seguimiento. La supervivencia libre de recurrencia (RFS) se calculó desde la fecha de la metastectomía hepática hasta la fecha de la recurrencia. La supervivencia post-recurrencia (PRS) se definió como el tiempo desde la primera recurrencia hasta la muerte o el último seguimiento.

Análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos de este estudio se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics 27 (IBM, NY, EE. UU.) o R (versión 4.2.0). Los datos faltantes se excluyeron en base a un análisis completo de casos. Las diferencias en la distribución de las variables categóricas entre los grupos se evaluaron utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Los valores de p menores de 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. La curva de supervivencia se trazó utilizando el método de Kaplan-Meier, y las diferencias en las distribuciones de supervivencia entre los subgrupos se compararon mediante la prueba de rango logarítmico. Se utilizó un enfoque de valor p mínimo^[17],^[18] para determinar el valor de corte óptimo para la RFS, lo que permitió la estratificación de los pacientes en grupos de recurrencia temprana o tardía en función de las diferencias en la supervivencia postoperatoria. Se utilizó el análisis de regresión del operador de reducción y selección absoluta (LASSO) para seleccionar los predictores, y las variables seleccionadas se incorporaron en un modelo de riesgos proporcionales logístico multivariado utilizando el paquete de supervivencia en R 4.2 para identificar los factores de riesgo independientes asociados con la RFS. Basándose en los resultados del análisis multivariado, se construyó un modelo de predicción de riesgos para la PER en pacientes con CRLM inicialmente no susceptible de resección utilizando el paquete rms en R. Se realizó una validación interna utilizando el método Bootstrap con 1000 remuestreos.^[19] La capacidad discriminatoria del modelo se evaluó calculando el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC), la calibración se evaluó utilizando curvas de calibración y la bondad de ajuste se evaluó utilizando la prueba de Hosmer-Lemeshow. La aplicabilidad clínica del modelo de predicción se evaluó utilizando el análisis de la curva de decisión (DCA).^[20]

Definiciones

En el presente estudio, se definió CRLM inicialmente no susceptible de resección basándose en los criterios utilizados en el ensayo CELIM.^[15] Específicamente, se consideró que el CRLM era inicialmente no susceptible de resección si presentaba cinco o más metástasis hepáticas o si se consideraba técnicamente no susceptible de resección por un MDT experimentado, basándose en los siguientes criterios: afectación tumoral de todas las venas hepáticas, arterias hepáticas bilaterales o ramas de la vena porta bilaterales, o un volumen funcional hepático remanente postoperatorio insuficiente. Se define la metástasis sincrónica como lesiones metastásicas intrahepáticas detectadas dentro de los 12 meses posteriores al diagnóstico del cáncer colorrectal primario.^[1] La fórmula para calcular la puntuación del índice tumoral (TBS)^[16] es la siguiente: TBS² = (diámetro tumoral máximo)² + (número de tumores)². Según los procedimientos operativos estándar del laboratorio clínico del SYSUCC, se definió la positividad de los marcadores tumorales preoperatorios como CEA >5 ng/mL y CA19-9 >35 U/mL. El número de metástasis hepáticas se basó en el recuento definitivo obtenido durante la cirugía y la patología. La supervivencia global (OS) se definió como el tiempo desde la hepatectomía hasta la muerte o el último seguimiento. La supervivencia libre de recurrencia (RFS) se calculó desde la fecha de la metastectomía hepática hasta la fecha de la recurrencia. La supervivencia post-recurrencia (PRS) se definió como el tiempo desde la primera recurrencia hasta la muerte o el último seguimiento.

Análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos de este estudio se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics 27 (IBM, NY, EE. UU.) o R (versión 4.2.0). Los datos faltantes se excluyeron en base a un análisis completo de casos. Las diferencias en la distribución de las variables categóricas entre los grupos se evaluaron utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Los valores de p menores de 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. La curva de supervivencia se trazó utilizando el método de Kaplan-Meier, y las diferencias en las distribuciones de supervivencia entre los subgrupos se compararon mediante la prueba de rango logarítmico. Se utilizó un enfoque de valor p mínimo^[17],^[18] para determinar el valor de corte óptimo para la RFS, lo que permitió la estratificación de los pacientes en grupos de recurrencia temprana o tardía en función de las diferencias en la supervivencia postoperatoria. Se utilizó el análisis de regresión del operador de reducción y selección absoluta (LASSO) para seleccionar los predictores, y las variables seleccionadas se incorporaron en un modelo de riesgos proporcionales logístico multivariado utilizando el paquete de supervivencia en R 4.2 para identificar los factores de riesgo independientes asociados con la RFS. Basándose en los resultados del análisis multivariado, se construyó un modelo de predicción de riesgos para la PER en pacientes con CRLM inicialmente no susceptible de resección utilizando el paquete rms en R. Se realizó una validación interna utilizando el método Bootstrap con 1000 remuestreos.^[19] La capacidad discriminatoria del modelo se evaluó calculando el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC), la calibración se evaluó utilizando curvas de calibración y la bondad de ajuste se evaluó utilizando la prueba de Hosmer-Lemeshow. La aplicabilidad clínica del modelo de predicción se evaluó utilizando el análisis de la curva de decisión (DCA).^[20]

Resultados

Determinación del valor de corte óptimo de la RFS

El presente estudio asignó aleatoriamente a 411 pacientes con CRLM inicialmente no susceptible de resección a grupos de recurrencia temprana y tardía. Se evaluaron sistemáticamente múltiples valores de corte de la RFS calculando los valores de p correspondientes mediante pruebas de rango logarítmico para identificar el umbral óptimo que distinguiera mejor los resultados de la PRS. Como se muestra en la Figura 2(a), se observó el valor p mínimo (p = 4E-04) cuando se estableció el valor de corte de la RFS en 4 meses, que se utilizó posteriormente para definir la recurrencia temprana frente a la tardía.

Entre los pacientes con PER (RFS ≤ 4 meses; N = 162, 39,4%), la mediana de la RFS y la PRS fue de 1,5 y 29 meses, respectivamente. Por el contrario, los pacientes con recurrencia tardía (RFS > 4 meses; N = 249, 60,6%) tuvieron una mediana de RFS de 8,5 meses y una mediana de PRS de 51 meses. Cabe destacar que la mediana de la OS fue significativamente más larga en el grupo de recurrencia tardía en comparación con el grupo de recurrencia temprana (62 frente a 32 meses, p < 0,0001; Figura 2(b)). De manera similar, la PRS también fue significativamente más larga en el grupo de recurrencia tardía (p = 0,00012; Figura 2(c)).

Características clinicopatológicas de los pacientes

La tabla 1 resume y compara los perfiles demográficos, clinicopatológicos perioperatorios, de terapia de conversión y moleculares entre los grupos de recurrencia temprana (RT) y recurrencia tardía postoperatoria (RTP). Es interesante destacar que los pacientes del grupo de RT mostraron una mayor carga tumoral, lo que se refleja en niveles elevados de CEA y CA19-9, un mayor número de metástasis hepáticas y perfiles moleculares más agresivos, incluyendo mutaciones en el exón 2 de KRAS y BRAF. Además, el grupo de RT mostró peores respuestas a la terapia de conversión, una menor incidencia de tumores primarios de lado izquierdo y un desarrollo más frecuente de metástasis extrahepáticas. En particular, una mayor proporción de pacientes experimentó una progresión intervalar (PI) de las lesiones hepáticas en comparación con el grupo de RTP. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos para otros parámetros evaluados.

Incidencia de RT y factores predictivos

Para desarrollar un modelo predictivo para la RT, se identificaron 9 de 21 variables candidatas mediante análisis de regresión LASSO (Figura 2) en función de sus coeficientes distintos de cero. Los principales predictores incluyeron factores clínicos como la PI de las metástasis hepáticas entre la finalización de la quimioterapia y la cirugía, el número de metástasis hepáticas y la positividad concurrente preoperatoria para el CEA y el CA19-9, junto con características moleculares que abarcan las mutaciones en el exón 2 de KRAS y BRAF V600E.

Posteriormente, se realizó un análisis de regresión logística multivariante utilizando las nueve variables seleccionadas por LASSO para identificar los predictores independientes de RT. Como se muestra en la Tabla 2, el análisis multivariable identificó los siguientes predictores independientes: mutación en el exón 2 de KRAS (razón de probabilidades (OR) = 1,927, intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,203–3,086; p = 0,006); positividad dual preoperatoria para el CEA y el CA19-9 (OR = 2,437, IC del 95%: 1,458–4,072; p < 0,001); el número de metástasis hepáticas (por cada lesión adicional: OR = 1,061, IC del 95%: 1,029–1,095; p < 0,001); PI post-quimioterapia (OR = 2,837, IC del 95%: 1,439–5,593; p = 0,003); mutación en BRAF V600E (OR = 6,738, IC del 95%: 2,045–22,200; p = 0,002). Todas las variables demostraron una significación estadística (p < 0,05) y se confirmaron como predictores independientes de RT.

Se construyó un nomograma para representar visualmente el modelo predictivo, proporcionando una herramienta práctica para estimar las probabilidades individualizadas de RT (Figura 3). Cabe destacar que una puntuación total superior a 65 puntos corresponde a una probabilidad estimada de RT superior al 90%.

Para aplicar el nomograma, primero se identificaron los valores de los puntos correspondientes a cada variable específica del paciente en la escala superior. Estos puntos individuales se sumaron para obtener una puntuación total, que posteriormente se utilizó para estimar la probabilidad prevista de recurrencia temprana mediante la referencia al valor correspondiente en la escala inferior. Para los pacientes de alto/muy alto riesgo, los pacientes con una puntuación > ~60-70% deben recibir quimioterapia adyuvante intensificada, un seguimiento mejorado y la consideración de ensayos clínicos.

El modelo predictivo demostró una capacidad discriminatoria moderada, logrando un AUC de 0,703 (IC del 95%: 0,650–0,756) en el análisis primario. La validación interna mediante remuestreo bootstrap (1000 iteraciones) produjo un AUC comparable de 0,697 (Figura 4). El análisis de la curva de calibración reveló una buena concordancia entre las tasas de recurrencia previstas y observadas (Figura 5), respaldado por un resultado no significativo de la prueba de Hosmer-Lemeshow (p = 0,661), lo que indica que no hay un sobreajuste sustancial del modelo.

A continuación, para evaluar su utilidad clínica, se realizó un DCA. Como se muestra en la Figura 6, el nomograma demostró un beneficio neto significativo cuando el umbral de riesgo previsto superó el 0,6 (60% de probabilidad), lo que indica una fuerte capacidad discriminatoria clínica para identificar a los pacientes de verdadero alto riesgo. En conjunto, nuestros hallazgos respaldan el potencial del modelo para informar la toma de decisiones perioperatoria y optimizar las estrategias de manejo individualizadas (Figura 7).

Determinación del punto de corte óptimo para la supervivencia libre de recurrencia (SLR)

El presente estudio aleatorizó a 411 pacientes con enfermedad metastásica hepática colorrectal (EMH-CR) inicialmente irresecable en grupos de recurrencia temprana y tardía. Se evaluaron sistemáticamente múltiples valores de corte de la SLR calculando los valores de p correspondientes mediante pruebas de log-rank para identificar el umbral óptimo que mejor distinguiera los resultados de la supervivencia post-quirúrgica (SPQ). Como se muestra en la Figura 2(a), el valor de p mínimo (p = 4E-04) se observó cuando el punto de corte de la SLR se estableció en 4 meses, que se utilizó posteriormente para definir la recurrencia temprana frente a la tardía.

Entre los pacientes con RT (SLR ≤ 4 meses; N = 162, 39,4%), la mediana de la SLR y la SPQ fueron de 1,5 y 29 meses, respectivamente. Por el contrario, los pacientes con recurrencia tardía (SLR > 4 meses; N = 249, 60,6%) tuvieron una mediana de SLR de 8,5 meses y una mediana de SPQ de 51 meses. Cabe destacar que la mediana de la supervivencia global (SG) fue significativamente mayor en el grupo de recurrencia tardía en comparación con el grupo de recurrencia temprana (62 frente a 32 meses, p < 0,0001; Figura 2(b)). De manera similar, la SPQ también fue significativamente mayor en el grupo de recurrencia tardía (p = 0,00012; Figura 2(c)).

Características clinicopatológicas de los pacientes

La tabla 1 resume y compara los perfiles demográficos, clinicopatológicos perioperatorios, de terapia de conversión y moleculares entre los grupos de recurrencia temprana (RT) y recurrencia tardía postoperatoria (RTP). Es interesante destacar que los pacientes del grupo de RT mostraron una mayor carga tumoral, lo que se refleja en niveles elevados de CEA y CA19-9, un mayor número de metástasis hepáticas y perfiles moleculares más agresivos, incluyendo mutaciones en el exón 2 de KRAS y BRAF. Además, el grupo de RT mostró peores respuestas a la terapia de conversión, una menor incidencia de tumores primarios de lado izquierdo y un desarrollo más frecuente de metástasis extrahepáticas. En particular, una mayor proporción de pacientes experimentó una progresión intervalar (PI) de las lesiones hepáticas en comparación con el grupo de RTP. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos para otros parámetros evaluados.

Incidencia de RT y factores predictivos

Para desarrollar un modelo predictivo para la RT, se identificaron 9 de 21 variables candidatas mediante análisis de regresión LASSO (Figura 2) en función de sus coeficientes distintos de cero. Los principales predictores incluyeron factores clínicos como la PI de las metástasis hepáticas entre la finalización de la quimioterapia y la cirugía, el número de metástasis hepáticas y la positividad concurrente preoperatoria para el CEA y el CA19-9, junto con características moleculares que abarcan las mutaciones en el exón 2 de KRAS y BRAF V600E.

Posteriormente, se realizó un análisis de regresión logística multivariante utilizando las nueve variables seleccionadas por LASSO para identificar los predictores independientes de RT. Como se muestra en la Tabla 2, el análisis multivariable identificó los siguientes predictores independientes: mutación en el exón 2 de KRAS (razón de probabilidades (OR) = 1,927, intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,203–3,086; p = 0,006); positividad dual preoperatoria para el CEA y el CA19-9 (OR = 2,437, IC del 95%: 1,458–4,072; p < 0,001); el número de metástasis hepáticas (por cada lesión adicional: OR = 1,061, IC del 95%: 1,029–1,095; p < 0,001); PI post-quimioterapia (OR = 2,837, IC del 95%: 1,439–5,593; p = 0,003); mutación en BRAF V600E (OR = 6,738, IC del 95%: 2,045–22,200; p = 0,002). Todas las variables demostraron una significación estadística (p < 0,05) y se confirmaron como predictores independientes de RT.

Se construyó un nomograma para representar visualmente el modelo predictivo, proporcionando una herramienta práctica para estimar las probabilidades individualizadas de RT (Figura 3). Cabe destacar que una puntuación total superior a 65 puntos corresponde a una probabilidad estimada de RT superior al 90%.

Para aplicar el nomograma, primero se identificaron los valores de los puntos correspondientes a cada variable específica del paciente en la escala superior. Estos puntos individuales se sumaron para obtener una puntuación total, que posteriormente se utilizó para estimar la probabilidad prevista de recurrencia temprana mediante la referencia al valor correspondiente en la escala inferior. Para los pacientes de alto/muy alto riesgo, los pacientes con una puntuación > ~60-70% deben recibir quimioterapia adyuvante intensificada, un seguimiento mejorado y la consideración de ensayos clínicos.

El modelo predictivo demostró una capacidad discriminatoria moderada, logrando un AUC de 0,703 (IC del 95%: 0,650–0,756) en el análisis primario. La validación interna mediante remuestreo bootstrap (1000 iteraciones) produjo un AUC comparable de 0,697 (Figura 4). El análisis de la curva de calibración reveló una buena concordancia entre las tasas de recurrencia previstas y observadas (Figura 5), respaldado por un resultado no significativo de la prueba de Hosmer-Lemeshow (p = 0,661), lo que indica que no hay un sobreajuste sustancial del modelo.

A continuación, para evaluar su utilidad clínica, se realizó un DCA. Como se muestra en la Figura 6, el nomograma demostró un beneficio neto significativo cuando el umbral de riesgo previsto superó el 0,6 (60% de probabilidad), lo que indica una fuerte capacidad discriminatoria clínica para identificar a los pacientes de verdadero alto riesgo. En conjunto, nuestros hallazgos respaldan el potencial del modelo para informar la toma de decisiones perioperatoria y optimizar las estrategias de manejo individualizadas (Figura 7).

Discusión

La RT, como predictor de mal pronóstico, se ha relacionado de forma consistente con una peor SG en pacientes con diversos tumores malignos. A pesar de los avances en el manejo de la EMH-CR, aún no existe un consenso sobre la definición precisa de RT. Las definiciones existentes se basan predominantemente en puntos de corte de tiempo arbitrarios (generalmente entre 6 y 12 meses después de la cirugía), basados en gran medida en la experiencia clínica en lugar de una base biológica sólida o una validación estadística que tenga en cuenta la heterogeneidad en la dinámica de la recurrencia tumoral. En este estudio, utilizando un enfoque de valor p mínimo aplicado a los datos de supervivencia postoperatoria, identificamos un punto de corte óptimo de la SLR de 4 meses para distinguir la recurrencia temprana de la tardía en pacientes con EMH-CR inicialmente irresecable. Este umbral se alinea estrechamente con la definición de RT de 6 meses ampliamente aceptada informada en estudios previos.^[6],^[7] Los análisis de supervivencia posteriores demostraron diferencias significativas tanto en la SG postoperatoria como en la SPQ entre los grupos de recurrencia temprana y tardía, lo que destaca que la RT es un determinante importante del pronóstico a largo plazo tras la resección radical.

Al analizar los factores de riesgo de ER en pacientes con CRLM inicialmente irresecable, el número de metástasis hepáticas emerge como un determinante crítico, en consonancia con numerosos estudios. Por ejemplo, Abdalla et al.^[21] informaron que los pacientes que presentaban 10 o más metástasis hepáticas tenían una tasa de recurrencia postoperatoria tan alta como el 74,6% y una tasa de supervivencia global (OS) a los 5 años de aproximadamente el 30%. Más recientemente, Viganò et al.^[22] identificaron que la presencia de más de 15 metástasis hepáticas aumentaba significativamente el riesgo de recurrencia muy temprana (definida como dentro de los 3 meses posteriores a la resección hepática). Nuestro estudio se centra principalmente en pacientes con CRLM inicialmente irresecable, que suelen tener un número relativamente grande de metástasis hepáticas, lo que se refleja en un número medio de seis metástasis hepáticas en nuestra cohorte. En consonancia con los hallazgos previos, observamos que el riesgo de ER aumenta con el aumento del número de metástasis.^[23] Clínicamente, los pacientes con numerosas metástasis pequeñas son particularmente susceptibles a la recurrencia. Este fenómeno puede explicarse por la mayor probabilidad de diseminación de enfermedad micrometastásica en estos pacientes, y las micrometástasis a menudo quedan por debajo del umbral de detección de las modalidades de imagen. En consecuencia, estas lesiones pueden conducir a una eliminación quirúrgica incompleta debido a márgenes de resección insuficientes, lo que aumenta el riesgo de recurrencia postoperatoria.^[24] Estos hallazgos subrayan la necesidad de que los equipos multidisciplinarios (MDT) optimicen las estrategias de terapia de conversión perioperatoria, controlen de cerca los cambios en las imágenes y consideren una resección quirúrgica más amplia o técnicas de ablación complementarias durante la hepatectomía para mejorar los resultados oncológicos. El número de metástasis hepáticas en este estudio se basó en los recuentos intraoperatorios y patológicos finales, lo que es más objetivo. Dado que estos recuentos fueron en gran medida consistentes con las evaluaciones de imagen preoperatorias, no solo pueden proporcionar información pronóstica, sino que también pueden tener una importancia potencial para evaluar el beneficio de la intervención quirúrgica, aunque esto requiere una mayor investigación. Afortunadamente, existen ensayos clínicos relevantes, incluido un estudio aleatorizado controlado en fase III en curso (NCT06208371) que evalúa las intervenciones localizadas más la quimioterapia frente a la quimioterapia paliativa sola en pacientes con 10 o más CRLM, que puede determinar qué subgrupos obtienen un beneficio en la supervivencia de la resección quirúrgica.

Además, nuestro estudio identificó el intervalo entre la finalización de la quimioterapia y la cirugía (IP) como un nuevo factor de riesgo independiente para la recurrencia postoperatoria temprana, observado en aproximadamente el 12% de los pacientes. Este hallazgo es consistente con el estudio multicéntrico de Viganò et al.^[25], que demostró que el IP es un factor pronóstico negativo independiente tanto para la OS (razón de riesgo [HR] = 3,144) como para la supervivencia libre de recurrencia (RFS) (HR = 2,350). Investigaciones previas han establecido que la respuesta a la quimioterapia es el predictor más fuerte de los resultados postoperatorios,^[26][]^[28], y la progresión de la enfermedad durante la terapia sistémica a menudo sirve como contraindicación para la intervención quirúrgica.^[26] Biológicamente, el IP representa un fenotipo tumoral agresivo caracterizado por una rápida proliferación y la adquisición de resistencia a la quimioterapia a través de la reprogramación epigenética o la evolución clonal durante los intervalos de tratamiento. Este comportamiento tumoral dinámico contribuye significativamente a la recurrencia temprana y al mal pronóstico.^[7][29] Si bien la estadificación tumoral estática tradicional y las evaluaciones morfológicas mantienen un valor pronóstico, no capturan adecuadamente los riesgos asociados con la evolución de la biología tumoral. Aunque se justifica la validación prospectiva en cohortes más grandes, nuestros hallazgos respaldan la evaluación de rutina del IP en la práctica clínica. Los pacientes que demuestran una progresión significativa durante el intervalo de la quimioterapia a la cirugía deben someterse a una reevaluación exhaustiva de la idoneidad para la cirugía con el fin de adaptar mejor las estrategias de tratamiento y mejorar los resultados clínicos.

Los marcadores tumorales séricos CEA y CA19-9 ofrecen información a nivel molecular sobre la biología tumoral y se utilizan habitualmente para el diagnóstico, la vigilancia y la estratificación pronóstica en el cáncer colorrectal. Aunque los estudios actuales recomiendan principalmente el CEA para la evaluación pronóstica,^[10][30][]^[32], estudios recientes destacan que los niveles preoperatorios de CA19-9 también están fuertemente asociados con los resultados clínicos.^[33][]^[35] En el presente estudio, encontramos que la positividad preoperatoria de CA19-9 se correlacionó significativamente con la ER (p < 0,001), lo que sugiere que el CA19-9 podría servir como un marcador predictivo independiente. Es importante destacar que un análisis adicional demostró que la combinación de CEA y CA19-9 mejoró la precisión predictiva; los pacientes con positividad dual para ambos marcadores exhibieron una tasa de recurrencia temprana del 58%, significativamente mayor que el 33% observado en aquellos con positividad para un solo marcador o negatividad dual. En particular, nuestro análisis multivariado confirmó que la positividad dual es un factor de riesgo independiente para la ER (OR = 3,2, IC del 95%: 1,8-5,6). Estos hallazgos respaldan la incorporación de la evaluación combinada preoperatoria de CEA y CA19-9 en los algoritmos de evaluación clínica estándar para mejorar la predicción individualizada del riesgo de recurrencia.

En el contexto de la agresividad molecular, nuestros hallazgos destacan las mutaciones de KRAS y BRAF como predictores independientes de la recurrencia temprana, lo que enfatiza la importancia del perfilado multigenético de rutina en pacientes con CRLM inicialmente irresecable. En la cohorte actual, se detectaron mutaciones de KRAS en el 39,7% de los pacientes, lo que es consistente con las incidencias informadas previamente del 35% al 45%.^[36][]^[38] Cabe destacar que el 34,2% de estas mutaciones se localizaron en el exón 2, específicamente en los codones G12 y G13. En comparación con sus contrapartes de tipo salvaje, se ha demostrado que los pacientes que albergan mutaciones de KRAS exhiben una incidencia y carga significativamente mayores de micrometástasis (p < 0,001),^[39], lo que, a su vez, se asocia con mayores tasas de resección R1 (OR = 2,41, IC del 95%: 1,33-4,19) y enfermedad residual oculta, lo que en última instancia contribuye a la ER.^[39][40] Curiosamente, los subtipos mutados de KRAS demostraron impactos pronósticos heterogéneos. Las variantes de alto riesgo, como p.G12A y p.G13D, se asociaron con una reducción del 40% en la supervivencia media post-recurrencia (HR = 1,40, p < 0,001) y menores tasas de resección en comparación con los pacientes de tipo salvaje (48,1% frente a 70,1%),^[41] mientras que las mutaciones p.G12C y p.G12D predijeron de forma independiente peores resultados post-recurrencia (HR = 1,72, p = 0,003).^[42] Aunque la evidencia directa que vincule las mutaciones del exón 2 de KRAS con la ER sigue siendo limitada, un estudio previo reveló que la detección postoperatoria de mutaciones del exón 2 de KRAS en el suero se correlacionó dinámicamente con la evolución de la enfermedad residual mínima, lo que respalda su utilidad como marcador de vigilancia molecular.^[43] Esto sugiere que el monitoreo dinámico del ADN tumoral circulante (ctDNA) podría integrarse en los marcos de evaluación del riesgo de recurrencia.^[44][45] Al rastrear de forma no invasiva las tasas de eliminación del ctDNA postoperatorio, los clínicos pueden predecir mejor el riesgo de recurrencia y tomar decisiones más informadas con respecto a las intervenciones individualizadas, como intensificar la quimioterapia adyuvante o considerar una resección quirúrgica secundaria.

Las mutaciones de BRAF, en particular el subtipo V600E, son predictores bien establecidos de la mala supervivencia y la recurrencia en el cáncer colorrectal (CRC).^[46] No obstante, sigue siendo una pregunta clínica crítica: si la resección quirúrgica ofrece un beneficio para la supervivencia en comparación con la terapia sistémica sola para los pacientes que albergan mutaciones de BRAF. La evidencia sugiere que, en los casos con metástasis limitadas al hígado o al pulmón (LLM), la intervención quirúrgica puede conferir una ventaja significativa. En una cohorte de 93 pacientes, aquellos en el subgrupo de LLM que se sometieron a terapia local lograron una supervivencia global (OS) media 2,7 veces más larga en comparación con aquellos que recibieron tratamiento sistémico solo (HR = 0,16).^[47] Este hallazgo está respaldado además por datos globales que muestran una reducción del 61% en la recurrencia entre los pacientes con enfermedad de BRAF V600E mutada limitada al hígado que se sometieron a cirugía.^[48] En nuestra cohorte, el 31,5% (6/19) de los pacientes con mutación de BRAF presentaban metástasis extrahepáticas y experimentaron recurrencia postoperatoria dentro de los 5 meses. En conclusión, el CRLM oligometastásico (limitado a un solo órgano) con una biología tumoral favorable y una carga menor muestra una mejor respuesta a la terapia local, lo que enfatiza la necesidad de una selección estricta de pacientes.

En el presente estudio, se identificó que la progresión tumoral durante el intervalo entre la finalización de la quimioterapia y la cirugía, el número de metástasis hepáticas, la positividad dual de los marcadores tumorales séricos antes de la cirugía, las mutaciones del exón 2 de KRAS y la mutación de BRAF V600E son predictores independientes de la recurrencia postoperatoria temprana. En conjunto, nuestro modelo predictivo puede ayudar a guiar la toma de decisiones clínicas para los pacientes que se someten a hepatectomía después de la terapia de conversión. No obstante, estos hallazgos no respaldan la conclusión definitiva de que la cirugía es inútil en los pacientes con CRLM inicialmente irresecable que experimentan ER, ya que se ha demostrado que un subconjunto de pacientes tiene una supervivencia prolongada a través de una hepatectomía repetida después de la recurrencia inicial.^[49]

Este nomograma proporciona una herramienta objetiva para la estratificación del riesgo de recurrencia postoperatoria, diseñada para identificar a los pacientes de alto riesgo para una gestión intensificada y, por lo tanto, facilitar la atención adyuvante personalizada.

A pesar de las novedades de este estudio, existen varias limitaciones que deben tenerse en cuenta. En primer lugar, una limitación clave de nuestro modelo es que requiere una validación externa en cohortes independientes antes de su aplicación clínica generalizada, lo que será el foco de nuestra investigación posterior. En segundo lugar, la inclusión de pacientes con enfermedad inicialmente irresecable puede limitar la generalizabilidad de nuestros hallazgos a la población general de pacientes con CRLM. En segundo lugar, nuestro estudio careció de información específica con respecto a los factores clínicos dinámicos, como los biomarcadores séricos o el ctDNA, además de los parámetros perioperatorios. Por último, como estudio retrospectivo unicéntrico, las limitaciones inherentes incluyen el sesgo de selección y su período de tiempo prolongado.

Conclusión

El presente estudio encontró que la ER en pacientes con CRLM inicialmente irresecable está asociada con una alta carga tumoral y una biología tumoral agresiva. Los predictores significativos incluyen el número de metástasis, el IP, las mutaciones de KRAS/BRAF y la positividad dual de CEA/CA19-9. La integración de estos parámetros en un modelo de nomograma impulsado por la biología podría mejorar la estratificación del riesgo y puede guiar la vigilancia postoperatoria y la toma de decisiones terapéuticas.