IRS2 como factor impulsor y diana terapéutica en las metástasis cerebrales del cáncer colorrectal: una revisión sistemática de la evidencia mecanicista y traslacional.

Las metástasis cerebrales (MC) del cáncer colorrectal (CCR) son poco frecuentes, pero conllevan un pronóstico desfavorable. Los análisis genómicos emergentes han identificado la amplificación del sustrato del receptor de insulina 2 (IRS2) como un evento recurrente en las MC del CCR, lo que sugiere un papel en el tropismo cerebral y la adaptación metabólica. El objetivo es evaluar sistemáticamente la evidencia clínica, molecular y preclínica que implica a IRS2 en la patogénesis y el tratamiento dirigido de las metástasis cerebrales del CCR. Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Embase, Web of Science y Scopus (desde su inicio hasta noviembre de 2025) de estudios que informaran sobre la expresión, amplificación o alteración de IRS2 en el CCR, con énfasis en las metástasis cerebrales.

Se incluyeron estudios de tejido humano, grandes conjuntos de datos genómicos y modelos preclínicos (in vivo/in vitro/ex vivo). La extracción de datos siguió las pautas PRISMA 2020. De los 312 registros únicos examinados, 6 cumplieron los criterios de inclusión (1 cohorte clínico-genómica a gran escala, 2 estudios mecanísticos preclínicos, 1 evaluación terapéutica y 2 informes de conferencias de literatura gris). El estudio clave de Neuro-Oncología 2025 (Greenberg et al.) demostró la amplificación de IRS2 en el 7,6 % de las MC del CCR frente al 2,9 % de las metástasis no cerebrales (p < 0,0001) y confirmó la sobreexpresión de la proteína mediante inmunohistoquímica.

Los ensayos funcionales revelaron que la sobreexpresión de IRS2 promueve la activación de ?-catenina, la fosforilación oxidativa y la supervivencia del CCR en condiciones similares al cerebro, mientras que el silenciamiento reduce el crecimiento tumoral intracraneal y prolonga la supervivencia en ratones. El tratamiento con el degradador dual IRS1/2 NT219 + 5-fluorouracilo suprimió el crecimiento de las MC del CCR in vivo. La amplificación de IRS2 representa una alteración molecular recurrente, pero no universal, que se encuentra enriquecida en un subconjunto de metástasis cerebrales del cáncer colorrectal, con vínculos mecanísticos con la señalización de ?-catenina y el metabolismo mitocondrial. La inhibición preclínica de IRS2/IRS1-2 demuestra un potencial traslacional, posicionando a IRS2 como una vulnerabilidad dependiente del contexto y un posible objetivo terapéutico en tumores seleccionados con metástasis cerebrales del CCR.