Virus vacínico ortoclónico que codifica para la EPAC activa constitutivamente remodela el microentorno tumoral para mejorar la eficacia terapéutica con quimioterapia y cirugía.

Los virus oncólitos son agentes inmunoterapéuticos específicos del tumor que explotan las características inherentes del microambiente tumoral para replicarse, propagarse y matar células cancerosas. La proteína de intercambio activada por cAMP (EPAC) es una proteína de señalización celular que regula vías importantes para el crecimiento celular, supervivencia y migración, las cuales están comúnmente asociadas con la progresión del cáncer, pero también son muy importantes para la regulación de la infectividad viral. La antagonismo de EPAC ha sido explorado como una estrategia antiviral de amplio espectro, mientras que la activación selectiva de EPAC con análogos de cAMP se ha encontrado que aumenta la replicación del virus y potencia el resultado terapéutico de la viroloterapia oncólita.

Sin embargo, la agonismo sistémico de EPAC comporta un riesgo de complicaciones cardiovasculares y puede promover la progresión del cáncer. Una construcción constitutivamente activada de EPAC fue codificada en un virus vaccinia oncólito (VV) y se sometió a pruebas mediante ensayos de placas, infecciones de esferoides e ensayos de migración Transwell para evaluar su capacidad para aumentar la replicación viral y propagarse. La imagen lumínica en vivo, el titulaje y la tinción inmunohistoquímica se utilizaron para medir la diseminación del virus en tumores primarios inyectados y rastrear su propagación a tumores distales no tratados. El impacto del virus VV-EPAC sobre el paisaje inmune de los tumores MC38 fue investigado mediante citometría de flujo, ELISPOTS y ensayos ELISA de citocinas, mientras que su eficacia terapéutica general se exploró en modelos MC38, CT26LacZ y B16F10.

También se probó la sinergia combinada con quimioterapia capecitabina y oxaliplatino, así como con resección quirúrgica parcial. El virus que expresa EPAC mostró un aumento en la capacidad migratoria tanto in vitro como in vivo, debido en parte a la remodelación del citosqueleto de actina, lo cual lleva a estructuras nanotubulares intercelulares y una formación mejorada de sincitios. Redujo la carga tumoral e incrementó la supervivencia en varios modelos de cáncer colorrectal y reconfiguró el microambiente tumoral al inducir angiogénesis y reclutar células T CD8+. El virus que expresa EPAC también se sintergizó con quimioterapia convencional y exhibió un beneficio terapéutico notable cuando se utilizó junto con la resección quirúrgica para tratar un modelo de melanoma metastásico.

A pesar de los beneficios notados que EPAC ofrece al crecimiento del virus y el cáncer, no se observó un aumento significativo en la replicación fuera del blanco, citotoxicidad o progresión de la enfermedad. En conjunto, el codificación de proteínas de señalización celular en virus oncólitos para modular los entornos intracelular y extracelular de tumores y crear condiciones favorables para la replicación viral y su diseminación parece ser una estrategia prometedora para tratar tumores y sintergizarse con otras terapias convencionales del cáncer.