La terapia con células T modificadas con receptores quiméricos (CAR) ha demostrado un éxito sin precedentes en los cánceres hematológicos, pero presenta desafíos en los tumores sólidos. Aunque la molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 5 (CEACAM5) se expresa de forma diferencial en muchos tumores sólidos, las células T CAR anti-CEACAM5 son ineficaces. Aquí, hemos estudiado la interacción de las células T CAR primarias dirigidas a CEACAM5 con las células de cáncer colorrectal (CRC) utilizando microscopía de fluorescencia. Descubrimos que el glicocálix de las células de CRC es mucho más grueso que el de las células T CAR, lo que provoca una activación retardada.
Se observan flujos de calcio oscilantes, indicativos de una activación no sostenida de las células T CAR, cuando las células T CAR interactúan con las células de CRC, lo que aumenta con el aumento del tiempo de siembra celular. Se observa una reducción significativa de la citotoxicidad al pasar de monocapas de CRC tempranas a monocapas de CRC cultivadas durante más tiempo. La imagen reveló que este efecto se correlaciona con una pérdida progresiva del antígeno CEACAM5 accesible en la superficie de las células de CRC, posiblemente debido a su secuestro en la unión intercelular, lo que hace que la interacción de las células T CAR sea menos eficaz. El tratamiento proteolítico local con tripsina para interrumpir la monocapa de células de CRC, utilizando una micropipeta, aumentó la disponibilidad de CEACAM5, disminuyó el grosor del glicocálix y restableció los flujos de calcio sostenidos de las células T CAR.
Se observa una interacción similar después del tratamiento de la monocapa de células de CRC con hialuronidasa, aprobada para su uso en humanos. El tratamiento enzimático mejoró significativamente la citotoxicidad mediada por las células T CAR e incrementó el porcentaje de células T CAR secretoras de TNF-α. Observamos una disponibilidad limitada de CEACAM5 en los tejidos de cáncer colorrectal humano, mientras que el tratamiento con tripsina o hialuronidasa aumentó la accesibilidad.
Nuestros resultados revelan por qué las células T CAR dirigidas a CEACAM5 son ineficaces y sugieren posibles vías para mejorar la terapia del CRC.
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