La inmunoterapia ha mostrado una respuesta positiva en muchos pacientes con tumores instables de microsatélites (MSI-H), pero su efectividad en tumores estables de microsatélites (MSS) sigue siendo limitada. Hipotetizamos que la carga mutacional tumorular (TMB) puede ayudar a identificar un subconjunto biológicamente distinto de tumores MSS que pueden beneficiarse de la inmunoterapia. Analizamos las características moleculares, incluyendo el paisaje mutacional, los perfiles de firmas mutacionales, los perfiles de células inmunes y la carga de neoantígenos en tumores MSS con alta TMB utilizando datos de conjuntos de datos de cáncer colorrectal (TCGA-COAD y TCGA-READ). Después de eso, extendimos estos hallazgos a otros tipos de cáncer con clasificación MSI, respaldando aún más el potencial del uso de la TMB como biomarcador para predecir la respuesta a la inmunoterapia en tumores MSS.
Nuestros resultados muestran que los tumores MSS con una TMB mayor a 50 mutaciones por megabase tienen mutaciones en el gen POLE, lo que lleva a hipermutación. Estos tumores hipermutados muestran firmas de células inmunes más similares a los tumores MSI-H, en lugar de tumores MSS con baja TMB. También encontramos que los tumores MSS con alta TMB tienen un número sustancialmente mayor de neoantígenos en comparación con los tumores MSS con baja TMB, sugiriendo que pueden responder mejor a la inmunoterapia, incluyendo una proporción alta de neoantígenos predichos de alta afinidad.
Estos hallazgos respaldan la relevancia clínica de la TMB como biomarcador para la predicción de neoantígenos y características relevantes para la inmunoterapia en tumores MSS.
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