La restricción de folato mediada por la deficiencia de SLC46A1 suprime la progresión del cáncer colorrectal a través de la reprogramación epigenético-transcripcional.

La asociación entre las alteraciones del metabolismo del folato y el desarrollo del cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo controvertida. En el presente estudio, demostramos que el folato ejerce un papel supresor de tumores en el CCR; sin embargo, la manifestación de este efecto está restringida por el nivel de expresión del transportador de folato SLC46A1 en las células del CCR. El análisis de múltiples cohortes reveló una regulación a la baja significativa de SLC46A1 en los tejidos del CCR en comparación con los tejidos normales adyacentes, donde una baja expresión predijo de forma independiente un peor pronóstico de supervivencia global. Los estudios funcionales demostraron que la captación de folato mediada por SLC46A1 suprimió la proliferación, la migración y la invasión tumoral, tanto in vitro como in vivo.

A nivel mecanístico, la deficiencia de SLC46A1 restringió la disponibilidad de folato intracelular y alteró el potencial de metilación celular, como lo demuestra una reducción de la relación SAM/SAH, lo que condujo a la hipometilación del ADN en sitios específicos, como el promotor del protooncogén FOS. Esta reprogramación epigenética desencadena la activación transcripcional de los principales efectores oncogénicos CCND1, BCL2 y PLAU, que participan en la progresión del CCR. Clínicamente, encontramos una correlación inversa significativa entre la expresión de SLC46A1 y los niveles de folato en los fluidos intersticiales tumorales del CCR, lo que sugiere una captación de folato alterada en los tumores con baja expresión de SLC46A1. El análisis inmunofluorescente multicolor en dos cohortes demostró además asociaciones inversas conservadas entre la expresión de SLC46A1 y FOS en los tumores primarios y las lesiones metastásicas.

Este estudio dilucida el mecanismo molecular por el cual el folato inhibe la progresión del CCR a través del eje "regulación epigenética-transcripcional de SLC46A1", proporcionando información mecanística sobre la progresión del CCR impulsada por la deficiencia de folato y biomarcadores para la intervención de precisión en el CCR.

Este estudio dilucida el papel supresor de tumores del transportador de folato SLC46A1 en el CCR. En las células normales, SLC46A1 facilita la captación de folato, lo que favorece el metabolismo de un carbono y mantiene la estabilidad genómica.

Sin embargo, en el CCR, la regulación a la baja de SLC46A1 induce una deficiencia de folato intracelular, lo que desencadena una hipometilación del ADN específica del locus en el promotor de FOS, lo que activa la transcripción oncogénica de los principales efectores posteriores (CCND1, BCL2, PLAU), lo que impulsa la progresión tumoral. El resumen gráfico ilustra el impacto diferencial de SLC46A1 en el metabolismo del folato y la expresión génica en las células normales frente a las células tumorales, lo que destaca su potencial como diana terapéutica en el CCR.