Las macrófagas asociadas a tumores producen PGE2 para promover el agotamiento de células T CD8+ y conducir la resistencia al bloqueo de PD-L1 en cáncer colorrectal estable en microsatélites.

El bloqueo de puntos de control inmune es altamente efectivo en cáncer colorrectal microsatélite-inestable (MSI).

Sin embargo, los tumores microsatélite-estables (MSS), que representan el 95% del cáncer colorrectal metastásico, son inherentemente resistentes a la inmunoterapia. En este estudio, buscamos comprender mejor las mecanismos de resistencia al tratamiento anti-PD-L1 en cáncer colorrectal caracterizando los perfiles inmunes de modelos tumorales MSS y MSI. Aunque ambos tipos de tumores presentaron respuestas intratumorales de células T CD8+ y expresión de PD-L1, los fenotipos exhaustos de las células T CD8+ diferían. En los tumores MSS, las células T CD8+ exhaustas coexpresan PD-1 y T-cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) y presentan un perfil exhausto terminal con baja secreción de citocinas y función citotóxica limitada.

A diferencia de esto, las células T CD8+ PD-1+ en los tumores MSI no expresaban TIGIT y mostraron mayor actividad citotóxica e inmunológica. Sorprendentemente, las macrofágicas tumorales asociadas (TAM) supresoras M2 acumularon en los tumores MSI y se correlacionaron positivamente con la frecuencia de células T CD8+ PD-1+ TIGIT+. La depleción de TAM M2 redujo la expresión de TIGIT, aumentó la función de las células T CD8+, e incrementó la eficacia del bloqueo de PD-L1. El análisis transcriptómico reveló una elevada expresión de COX1/2 en las TAMs en los tumores MSS en comparación con los tumores MSI.

La inhibición de COX2 y el receptor de prostaglandina E2 (PGE2) impidió la expresión de TIGIT y restauró la actividad de las células T CD8+, mientras que PGE2 desencadenaba la upregulación de TIGIT en las células T CD8+. Los datos transcriptómicos de células individuales, espaciales y en masa de pacientes con cáncer colorrectal respaldaron la correlación entre el aumento de TIGIT en las células T CD8+ y COX1/2 en TAMs. Juntos, estos datos revelan el papel del eje TAM en inhibir la eficacia de PD-L1 en el cáncer colorrectal MSS y respaldan la utilidad de combinar la terapia anti-PD-L1 con bloqueo de TIGIT, tratamiento con PGE2 o inhibición de TAM M2 en el cáncer colorrectal. El objetivo de señales de PGE2 activadas por macrofágicas tumorales sensibiliza los tumores colon MSS a la inmunoterapia mediante la limitación del surgimiento de una población exhausta PD-1+ TIGIT+ CD8+.