Las terapias inmunitarias celulares muestran una eficacia notable contra las neoplasias hematológicas.
Sin embargo, aplicar estas terapias contra tumores sólidos es desafiante. Entre los obstáculos se encuentran la falta de antígenos específicos del tumor y el microambiente inmunosupresor del tumor (TME). Los fibroblastos asociados con el cáncer (CAFs) que expresan la proteína activadora de fibroblastos (FAP) son contribuyentes clave en la formación de este paisaje inmunosupresor, pero desarrollar estrategias efectivas para dirigirse a estas células sigue siendo un desafío en curso. En este estudio, describimos el diseño, generación y caracterización del MiNK-215, una terapia celular allogénica humana de células T invariantes NK (iNKT) en la cual las células iNKT fueron modificadas para expresar un receptor quimérico de antígenos dirigido a FAP (CAR) y para secrear IL15 con el fin de remodelar el TME y mejorar la actividad antitumoral.
MiNK-215 moduló respuestas inmunitarias multifuncionales al aumentar la respuesta de las células T, la activación de los dendríticos, la polarización hacia macrofágicos M1 y la eliminación del tumor. En un modelo murino de tumor pulmonar, MiNK-215 redujo FAP+ CAFs, mejoró la infiltración específica por parte de las células T y promovió inmunidad antitumoral duradera sin toxicidad fuera del blanco.
Estos hallazgos se extendieron a modelos humanos de organoides de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal refractario al tratamiento con estabilidad microsatelital, estableciendo las células iNKT FAP-CAR-IL15 como una estrategia prometedora para superar la resistencia a la inmunoterapia en tumores sólidos. Ver el relativo Spotlight de Albelda, p. 184.
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