USP30 siente los niveles de serina/treonina para reglar la biosíntesis de serina y la tumorigénesis colorectal al des ubiquitinizar FTO. USP30 siente los niveles de serina/glicina para reglar la biosíntesis de serina y la tumorigénesis colorectal al des ubiquitinizar FTO.

Nuestros estudios previos demostraron que la proteína asociada con la masa grasa y la obesidad (FTO) está sobreexpresada en el cáncer colorrectal (CRC). Demetiliza los mRNA de G6PD/PARP1 y SLC7A11/GPX4, lo que protege al CRC del daño del ADN y la muerte celular ferroptótica.

Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la sobreexpresión de FTO en el CRC permanecen desconocidos. Sorprendentemente, mostramos que la ubiquitina específica peptidasa 30 (USP30) se une al serina/glicina y siente sus niveles para proteger al FTO de la degradación por proteasomas. El FTO estabilizado demetiliza los mRNA de la deshidrogenasa de fosfoglicerato-3-fosfato (PHGDH) y la aminotransferasa fosforil-serina 1 (PSAT1), inhibiendo su degradación de manera dependiente del m6A-YTHDF2, lo que promueve la síntesis de serina y el crecimiento tumoral en CRC.

Además, identificamos al ácido dicloroacético sódico (DCA) como un nuevo inhibidor de USP30, y DCA inhibe la síntesis de serina y el crecimiento tumoral en CRC. Clínicamente, los niveles de USP30, FTO, PHGDH y PSAT1 están altamente correlacionados en tejidos de CRC.

Este estudio proporciona una comprensión mecánica de cómo USP30 siente los niveles de serina/glicina para regular la síntesis de serina a través del eje FTO-PHGDH/PSAT1, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial para el objetivo de la metabolización de serina/glicina en cáncer.