Evolución o Revolución en el Tratamiento del Cáncer Colorrectal: Presente y Futuro de Nuevas Opciones Terapéuticas. Una Revisión Narrativa.

El cáncer colorrectal (CCR) se desarrolla en el colon o el recto, que forman componentes esenciales del sistema digestivo. El proceso de carcinogénesis avanza en varias etapas, comenzando con lesiones benignas, como pólipos adenomatosos, que, como resultado de la acumulación de mutaciones genéticas que involucran los genes APC, KRAS, TP53 y las vías de reparación del desajuste del ADN (MMR), pueden transformarse en lesiones invasivas [^[1]]. El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más diagnosticado en el mundo y una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer. Según la Organización Mundial del Cáncer (GLOBOCAN), en 2020, hubo más de 1,9 millones de nuevos casos y aproximadamente 935.000 muertes asociadas con el CCR [^[2]]. La incidencia es mayor en los países industrializados, especialmente en Europa occidental, Australia y Nueva Zelanda, mientras que las tasas de mortalidad más altas se registran en Europa del Este [^[2]]. En los Estados Unidos, el CCR ocupa el cuarto lugar en incidencia tanto en hombres como en mujeres. Anualmente, aproximadamente 150.000 estadounidenses son diagnosticados con CCR, de los cuales más de 50.000 fallecen [^[3],^[4]]. La edad media al diagnóstico es de 66 años, pero existe un aumento preocupante en el número de casos diagnosticados en personas más jóvenes. Las proyecciones recientes indican que para 2030, aproximadamente el 15% de todos los casos de cáncer colorrectal se presentarán en individuos menores de 50 años, con más de 27.000 de estos diagnósticos esperados anualmente en los Estados Unidos [^[3],^[5]]. Las pruebas de detección son de suma importancia en la prevención y la detección temprana del CCR, lo que permite la identificación y la eliminación de lesiones precancerosas, mejorando significativamente el pronóstico del paciente [^[6]].

Las metástasis en el CCR surgen debido a la migración de las células cancerosas del tumor primario a órganos distantes, principalmente a través de los vasos sanguíneos o los vasos linfáticos. En el caso del cáncer de colon, el hígado es el sitio metastásico primario, lo que resulta de su vascularización directa a través de la vena porta. El segundo órgano más afectado con frecuencia son los pulmones, a los que las células cancerosas pueden llegar a través de la circulación general [^[7]].

El cáncer de colon a menudo permanece asintomático durante años. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en la etapa avanzada de la enfermedad, cuando se manifiestan síntomas clínicos notables, como diarrea persistente, estreñimiento, sangrado rectal o sangre en las heces, molestias abdominales (cólicos, hinchazón o dolor en la parte inferior del abdomen), pérdida de peso, fatiga crónica y debilidad general [^[8]]. La clasificación TNM (tumor-nodo-metástasis) desarrollada por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) se utiliza para evaluar la etapa clínica del cáncer. Este sistema tiene en cuenta el tamaño y la profundidad de la invasión del tumor primario (T), la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia de metástasis distantes (M). Basado en la clasificación TNM, el cáncer se clasifica además en una de las cuatro etapas clínicas (I–IV), de las cuales las etapas I–II se consideran tempranas y las etapas III–IV son avanzadas [^[9]]. La clasificación correcta e identificación de la etapa de la enfermedad son cruciales para seleccionar la estrategia terapéutica óptima y determinar el pronóstico (Fig. 1).

Enfoques contemporáneos para el tratamiento del cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal sigue siendo uno de los cánceres más prevalentes en todo el mundo. El enfoque terapéutico clásico se basa en la resección quirúrgica complementada con quimioterapia y radioterapia. En los últimos años, también se han desarrollado nuevas estrategias, que incluyen terapias dirigidas, inmunoterapia y modalidades de tratamiento guiadas molecularmente, todas las cuales cambian el paradigma de tratamiento para los pacientes con CCR [^[10],^[11]] (Fig. 2).

Los cánceres colorrectales se clasifican según la ubicación, las características histopatológicas y el perfil molecular. Es de particular importancia la división anatómica y del desarrollo del intestino grueso resultante de la embriogénesis: el colon ascendente y la parte derecha del colon transverso se desarrollan a partir del intestino medio, mientras que la parte izquierda del colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoide y el recto se desarrollan a partir del intestino posterior. Esto corresponde a una vascularización diferente (arteria mesentérica superior frente a arteria mesentérica inferior), así como a diferencias biológicas y clínicas, incluido el tratamiento y el pronóstico [^[12]].

La resección quirúrgica sigue siendo la piedra angular del tratamiento de la lesión neoplásica junto con los ganglios linfáticos regionales. Técnicas como la hemicolectomía, la resección anterior del recto o la resección abdominoperineal del recto constituyen el estándar de atención. En casos de cáncer de recto, también se utiliza la radioterapia preoperatoria, y en el caso del cáncer de colon, la quimioterapia adyuvante, particularmente en pacientes con alto riesgo de recurrencia [^[13]–^[15]].

La quimioterapia sigue siendo el pilar del tratamiento sistémico. Los fármacos más utilizados son las fluoropirimidinas, el 5-fluorouracilo (5-FU) y su profármaco oral, la capecitabina. Este último se activa en el tejido tumoral debido a los altos niveles de timidina fosforilasa, lo que limita la toxicidad sistémica y permite un tratamiento oral eficaz [^[16]–^[18]]. En el tratamiento del CCR avanzado, FOLFOX (5-FU, leucovorina, oxaliplatino) y XELOX (capecitabina + oxaliplatino) son regímenes ampliamente utilizados, que se caracterizan por una eficacia y tolerabilidad comparables [^[19]–^[21]].

Uno de los principales desafíos de la terapia sigue siendo la resistencia a los fármacos. Las células del CCR muestran una alta capacidad de adaptación; la resistencia puede surgir debido a mecanismos como la expresión de bombas de eflujo (por ejemplo, P-gp), mutaciones genéticas, alteración de la activación del profármaco o disminución de la expresión de la proteína diana [^[22],^[23]]. La resistencia se observa tanto in vitro como in vivo, y se refiere tanto a los citostáticos clásicos como a los fármacos dirigidos modernos. Por lo tanto, se están realizando esfuerzos intensos en nuevas terapias, como los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (por ejemplo, cetuximab, bevacizumab) y los fármacos dirigidos molecularmente para mutaciones específicas, por ejemplo, en los genes BRAF y RAS. A pesar de los avances, la quimioterapia sigue siendo un componente indispensable de las terapias complejas y, a menudo, es la primera etapa del tratamiento sistémico, que luego se puede modificar según la respuesta del paciente.

Limitaciones de la terapia del cáncer colorrectal

Las principales limitaciones de la terapia convencional para el cáncer colorrectal provienen principalmente de su importante toxicidad. Aunque los agentes citotóxicos son eficaces para eliminar las células tumorales que se proliferan rápidamente, su acción no selectiva daña los tejidos sanos. En consecuencia, los pacientes a menudo experimentan efectos adversos como mielosupresión, neuropatía periférica, náuseas, vómitos y diarrea, lo que afecta significativamente su calidad de vida.

Otro desafío importante es el desarrollo de resistencia terapéutica por parte de las células cancerosas. A medida que avanza el tratamiento, las células cancerosas pueden activar mecanismos de adaptación que reducen la sensibilidad a los fármacos, lo que promueve la progresión de la enfermedad y reduce el espectro de opciones terapéuticas eficaces [^[24]]. Un problema particularmente preocupante es la presencia de células madre del cáncer colorrectal (CCSC), que son inherentemente resistentes a la quimioterapia y desempeñan un papel fundamental en la iniciación, el mantenimiento y la metástasis del tumor. Su capacidad para evadir las terapias convencionales contribuye a la recurrencia del tumor y evita la erradicación completa de la enfermedad [^[25]].

Estas limitaciones complican significativamente el manejo del cáncer colorrectal y comprometen la eficacia del tratamiento a largo plazo. En consecuencia, los esfuerzos de investigación actuales se centran en identificar nuevas modalidades de tratamiento más eficaces con perfiles de toxicidad reducidos. Entre estos desafíos, la resistencia a los fármacos ha surgido como una de las barreras más complejas y multifactoriales para el éxito del tratamiento del cáncer colorrectal. La resistencia a las terapias sistémicas en el CCR sigue siendo un obstáculo importante para lograr respuestas duraderas y resultados de tratamiento personalizados positivos. Los mecanismos de resistencia a los fármacos se clasifican típicamente como primarios (presentes antes del inicio de la terapia) o adquiridos (que se desarrollan durante el tratamiento). Estos mecanismos abarcan una amplia gama de adaptaciones moleculares y celulares, no solo dentro de las propias células tumorales, sino también en el microambiente tumoral (TME).

Un mecanismo común de resistencia intrínseca implica la eflujo activo de los agentes quimioterapéuticos por las proteínas de transporte de unión a ATP (ABC), que bombean activamente los fármacos citostáticos como el 5-fluorouracilo, el irinotecán y el oxaliplatino. Un actor importante en este proceso es la glicoproteína P (P-gp; ABCB1, también conocida como MDR1), cuya sobreexpresión se observa con frecuencia en los pacientes con CCR [^[26],^[27]]. Desafortunadamente, los ensayos clínicos que utilizan inhibidores de las proteínas de transporte ABC hasta ahora no han dado resultados satisfactorios, lo que ha mantenido el interés en la búsqueda de nuevos inhibidores de MDR eficaces.

Otro factor que contribuye a la quimioresistencia implica alteraciones en el metabolismo de los fármacos. Las células del CCR a menudo muestran una mayor expresión de enzimas metabólicas como las glutatión S-transferasas (GST), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) y las isoformas del citocromo P450 (CYP), todas las cuales pueden mejorar la inactivación o degradación de los agentes quimioterapéuticos [^[28]].

La resistencia adquirida a menudo se asocia con mutaciones en las dianas moleculares y los componentes de las vías de señalización. Las mutaciones activadoras en los genes KRAS, NRAS y BRAF son predictores bien establecidos de la resistencia a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, como el cetuximab y el panitumumab [^[29],^[30]]. Además, las mutaciones activadoras en el gen BRAF, en particular BRAFV600E, están relacionadas con una biología tumoral agresiva y un mal pronóstico [^[31]]. Esta mutación se correlaciona con respuestas limitadas a la monoterapia anti-EGFR y, por lo tanto, requiere el uso de regímenes de tratamiento combinados [^[32]].

La activación de cascadas de señalización pro-supervivencia alternativas, como RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR y Wnt/ -catenina, permite que las células cancerosas eviten la inhibición farmacológica de los impulsores oncogénicos primarios. La desregulación de estas vías contribuye no solo a la resistencia anti-EGFR, sino también al mantenimiento de las CCSC, que exhiben una resistencia inherente a la quimioterapia. Esta resistencia está fuertemente asociada con la repoblación tumoral y la recurrencia de la enfermedad [^[27],^[33]]. Las CCSC son particularmente difíciles de erradicar debido a su baja tasa de proliferación, mayor actividad de eflujo de fármacos, mayor capacidad de reparación del ADN y resistencia a la apoptosis. Por lo tanto, la focalización de las vías de señalización específicas de las CCSC sigue siendo una estrategia fundamental para superar la resistencia terapéutica [^[34]].

Las modificaciones epigenéticas, incluida la hipermetilación del ADN y la modificación de las histonas, también regulan la expresión de los genes involucrados en la apoptosis y el metabolismo de los fármacos. Además, los microARN (miARN) desempeñan un papel importante en la regulación génica postranscripcional al promover la degradación del ARNm o inhibir la traducción. Uno de los miARN más prominentes que se sobreexpresa en el CCR es el miR-21, que se conoce comúnmente como un "oncomiR". Se ha demostrado que el miR-21 media la resistencia al 5-FU al reducir la expresión de los componentes de la vía de reparación del desajuste [^[35],^[36]].

Por último, y no menos importante, un factor crítico en el desarrollo y mantenimiento de la resistencia a la terapia en el cáncer colorrectal es el microambiente tumoral, que proporciona un nicho de soporte para las células cancerosas. Las células dentro del microambiente tumoral (MET) estimulan la secreción de enzimas de remodelación de la matriz, citocinas, factores de crecimiento y otros mediadores antiapoptóticos y promotores de la metástasis [^[37],^[38]]. Además, el MET facilita el desarrollo de la resistencia a través de mecanismos multifacéticos, que incluyen la inmunosupresión, la angiogénesis y la reprogramación metabólica. La hipoxia dentro del MET resulta en la estabilización y acumulación del factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1), que aumenta la expresión de los genes que codifican los transportadores de glucosa y las enzimas glucolíticas. El consiguiente aumento en la producción de lactato conduce a la acidificación del MET, disminuyendo así la penetración del fármaco y la eficacia terapéutica. La actividad del HIF-1, junto con la privación de nutrientes (incluida la glucosa, la glutamina y el triptófano), perjudica significativamente las funciones citotóxicas de las células T CD8+ y las células asesinas naturales (NK), al tiempo que promueve simultáneamente la actividad de las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC). Estos cambios en conjunto apoyan la supervivencia de las células tumorales y exacerban la resistencia a las terapias anticancerígenas [^[28],^[39],^[40]].

El creciente desafío de la resistencia a la terapia en el CRC ha impulsado amplios esfuerzos de investigación para contrarrestar sus efectos. Las investigaciones sobre los fundamentos moleculares de la resistencia han conducido a varias innovaciones terapéuticas prometedoras. En particular, las terapias combinadas dirigidas a BRAF y EGFR junto con inhibidores de MEK o KRASG12C han demostrado resultados alentadores. Las terapias epigenéticas emergentes que emplean inhibidores de DNMT y HDAC están siendo investigadas activamente, y la inmunoterapia ha mejorado drásticamente el pronóstico en pacientes con tumores con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Además, se están desarrollando sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas para mejorar la acumulación intratumoral de fármacos y superar los mecanismos de resistencia clásicos [^[41],^[42]].

En última instancia, una comprensión profunda de los mecanismos de resistencia multifacéticos en el CRC, y el desarrollo de enfoques de medicina de precisión dirigidos a estas vías, sigue siendo esencial para mejorar la eficacia del tratamiento a largo plazo y adaptar la terapia en función del perfil molecular de los tumores individuales.

Estrategias Terapéuticas Innovadoras

Terapias Dirigidas e Inmunoterapias Aprobadas en el CRC

La inmunoterapia contra el cáncer y las terapias dirigidas han revolucionado el paradigma de tratamiento del CRC, ofreciendo opciones más precisas e individualizadas en comparación con la quimioterapia convencional (Tabla 1). Entre los avances más notables se encuentran los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs), los anticuerpos monoclonales (mAbs) dirigidos a vías de señalización específicas y los inhibidores de quinasas dirigidos a los principales impulsores moleculares. Estas terapias no solo han prolongado la supervivencia en subgrupos seleccionados de pacientes con CRC, sino que también han abierto nuevas vías terapéuticas para aquellos con opciones de tratamiento previamente limitadas.

En condiciones fisiológicas, los puntos de control inmunitarios mantienen la tolerancia a los autoantígenos y previenen el daño inmunitario a los tejidos sanos durante la respuesta a los patógenos. Sin embargo, las células cancerosas han desarrollado mecanismos para reducir o incluso suprimir por completo la actividad del sistema inmunitario alterando la expresión de los antígenos de superficie. Se ha observado una expresión reducida o ausente de moléculas de adhesión necesarias para la activación de los linfocitos T. El mecanismo principal por el cual los cánceres evaden la detección inmunitaria parece ser la expresión alterada de las proteínas de los puntos de control inmunitarios. El uso de antagonistas dirigidos a las señales inhibidoras de los puntos de control inmunitarios, así como de agonistas de los receptores coestimuladores, puede revitalizar el potencial antitumoral del sistema inmunitario [^[53]].

Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICIs) representan una piedra angular de la inmunoterapia en el CRC, particularmente en los tumores que exhiben una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o una reparación deficiente de desajustes (dMMR). Agentes como nivolumab y pembrolizumab (anticuerpos anti-PD-1), así como ipilimumab (un anticuerpo anti-CTLA-4), han demostrado una eficacia clínica significativa en este subconjunto de pacientes [^[54]–^[56]]. Los tumores MSI-H/dMMR, que representan aproximadamente el 15% de todos los CRC y el 5%-7% de los casos metastásicos, se caracterizan por una alta carga mutacional tumoral (TMB), lo que mejora la presentación de neoantígenos y facilita las respuestas inmunitarias mediadas por las células T [^[55],^[56]]. Aunque las mutaciones de BRAF, particularmente V600E, se encuentran con mayor frecuencia en los tumores MSI-H, y las mutaciones de KRAS en los tumores con microsatélites estables (MSS), es la deficiencia de la reparación de desajustes en sí misma, y no las mutaciones de KRAS o BRAF, lo que impulsa principalmente la elevada TMB observada en el CRC MSI-H [^[56],^[57]]. El ensayo de fase III CheckMate-8HW confirmó la superioridad de la inmunoterapia dual (nivolumab más ipilimumab) sobre la quimioterapia estándar, demostrando una reducción del 79% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes con CRC metastásico MSI-H/dMMR que no han recibido tratamiento previo [^[56]]. Estos resultados llevaron a la aprobación por parte de la Comisión Europea de esta combinación como tratamiento de primera línea en diciembre de 2024. De manera similar, el ensayo clínico NICHE-2, en el que los pacientes con cáncer colorrectal no metastásico dMMR recibieron una dosis de ipilimumab y dos dosis de nivolumab en un plazo de 6 semanas antes de la cirugía, demostró que el 99% de los pacientes lograron una respuesta patológica mayor (95%) o completa (67%), lo que indica una reducción tumoral sustancial o una eliminación completa del tumor. Además, se cumplió el objetivo de seguridad primario del estudio. La evaluación de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años está en curso (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03026140) [^[58]].

Sin embargo, los ICIs son ineficaces en los tumores con microsatélites estables (MSS), que representan la mayoría de los casos de CRC. Esto subraya la necesidad de enfoques combinatorios y nuevos biomarcadores para predecir la respuesta inmunitaria. Las estrategias de investigación incluyen la combinación de ICIs con quimiorradioterapia, terapias dirigidas, virus oncolíticos y vacunas contra el cáncer [^[59],^[60]].

Las terapias dirigidas contra las vías de EGFR y VEGF han seguido siendo opciones de tratamiento estándar para el CRC metastásico desde su aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2004. Su eficacia está fuertemente influenciada por el estado mutacional de los genes KRAS, NRAS y BRAF. Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, como cetuximab y panitumumab, inhiben la activación de EGFR inducida por ligandos, interrumpiendo así las vías de señalización MAPK y PI3K/AKT, que son fundamentales para la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Estos agentes están indicados exclusivamente para pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje, particularmente aquellos con tumores primarios del lado izquierdo, y se administran típicamente en combinación con los regímenes de quimioterapia FOLFIRI o FOLFOX [^[13],^[61],^[62]]. Desafortunadamente, su uso se asocia con un espectro de eventos adversos, que incluyen toxicidad dermatológica (por ejemplo, erupción acnéica), reacciones de hipersensibilidad, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, diarrea) y alteración de la cicatrización de heridas [^[63]].

Es importante destacar que la resistencia a la terapia anti-EGFR a menudo surge debido a mutaciones adquiridas en los genes RAS o BRAF. Las pautas actuales enfatizan, por lo tanto, la necesidad de un perfil molecular antes de iniciar el tratamiento. Por ejemplo, los tumores BRAFV600E-mutados suelen presentar una respuesta deficiente a la monoterapia anti-EGFR, pero se benefician de estrategias de combinación que involucran inhibidores de BRAF (por ejemplo, encorafenib) y cetuximab, como se demostró en el ensayo BEACON CRC [^[64]].

La inhibición de la vía de VEGF por agentes como bevacizumab, aflibercept y ramucirumab interrumpe la angiogénesis tumoral, limitando así el suministro de oxígeno y nutrientes, inhibiendo el crecimiento tumoral y promoviendo la normalización vascular. En particular, bevacizumab ha demostrado ser beneficioso tanto en entornos de primera como de segunda línea cuando se combina con quimioterapia citotóxica [^[65]]. Sin embargo, su uso se asocia con eventos adversos graves, como hipertensión, tromboembolismo, hemorragia, perforación gastrointestinal y alteración de la cicatrización de heridas. Además, en ausencia de reembolso, el costo relativamente alto y la eficacia variable en función de la expresión de VEGF siguen siendo factores limitantes [^[14]].

Aflibercept y ramucirumab ofrecen opciones adicionales para pacientes con enfermedad refractaria a bevacizumab. Aflibercept, una proteína de fusión recombinante que comprende los dominios extracelulares de VEGFR-1 y VEGFR-2, actúa como un receptor señuelo para VEGF-A, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario (PIGF), con una mayor afinidad por VEGF-A que bevacizumab. Aunque la monoterapia con aflibercept proporciona un beneficio limitado, su combinación con quimioterapia ha demostrado una eficacia significativa. El ensayo de fase III VALOUR demostró que la adición de aflibercept a FOLFIRI después del fracaso con oxaliplatino o bevacizumab mejoró los resultados del tratamiento en el CRC metastásico [^[66]]. Ramucirumab, un anticuerpo monoclonal IgG totalmente humano dirigido a VEGFR-2, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de segunda línea del CRC metastásico con base en el ensayo RAISE [^[67]]. Recientemente, el agente antiangiogénico fruquintinib ha surgido como una opción prometedora. Fruquintinib inhibe selectivamente VEGFR-1, -2 y -3, bloqueando así la neovascularización. El ensayo de fase III FRESCO-2 demostró que fruquintinib mejoró significativamente tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia general en pacientes con CRC metastásico muy pretratados, independientemente del tipo de terapia previa [^[68]].

El estudio SUNLIGHT reveló además que la combinación de trifluridina/tipiracil con bevacizumab en pacientes con CRC metastásico refractario (mCRC) casi duplicó la supervivencia general en comparación con la monoterapia con trifluridina/tipiracil (10,8 meses frente a 7,5 meses). Esta terapia combinada fue aprobada tanto en la Unión Europea como en los Estados Unidos en 2023 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04737187) [^[69]].

Otro desarrollo prometedor es la terapia dirigida a HER2 para el CRC con amplificación de HER2 y RAS/BRAF de tipo salvaje. El estudio MOUNTAINEER condujo a la aprobación de la combinación de tucatinib y trastuzumab para este subgrupo, estableciendo una nueva estrategia terapéutica basada en biomarcadores [^[70]]. Asimismo, los inhibidores de KRASG12C, como sotorasib, cuando se utilizan en combinación con agentes anti-EGFR, han mostrado resultados clínicos alentadores y han recibido la aprobación regulatoria a principios de 2025 para el CRC con mutación KRASG12C [^[71]].

Finalmente, también vale la pena mencionar regorafenib, un inhibidor de múltiples quinasas introducido en el entorno clínico del mCRC en los últimos años. Originalmente se desarrolló como un inhibidor de RAF1; sin embargo, su espectro de acción es más amplio. Regorafenib induce una amplia sensibilidad a los fármacos independientemente del estado mutacional de los principales oncogenes, y sus principales efectos terapéuticos son la antiangiogénesis y la remodelación del microambiente tumoral. A pesar de los prometedores efectos antitumorales en modelos preclínicos, los beneficios clínicos en pacientes con mCRC han sido modestos. Los ensayos aleatorizados de fase III, CORRECT (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01103323) y CONCUR (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01584830), mostraron que regorafenib aumentó significativamente la supervivencia general (OS) en pacientes con mCRC muy pretratados, con un beneficio de supervivencia mediana de 1,4 y 2,5 meses en comparación con el placebo, respectivamente. El estudio de fase IIIb CONSIGN (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01538680) confirmó además el perfil de seguridad de regorafenib en entornos del mundo real [^[72]].

Tras su aprobación por la FDA para el tratamiento del mCRC refractario a la quimioterapia, varios estudios observacionales post-comercialización destacaron un beneficio clínico limitado debido a una toxicidad considerable. En consecuencia, la investigación en curso tiene como objetivo optimizar su aplicación clínica. Los estudios recientes se centran en combinar regorafenib con inmunoterapias de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) para mejorar la eficacia en el mCRC MSS, un subtipo que normalmente es resistente a la inmunoterapia. El estudio REGONIVO (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04126733), un ensayo clínico de fase temprana que combinó regorafenib con nivolumab e ipilimumab, ha mostrado respuestas alentadoras en pacientes con mCRC MSS [^[73],^[74]]. Otro ensayo notable es un estudio de fase Ib/II que evalúa regorafenib más toripalimab (anticuerpo anti-PD-1), que ha informado de una toxicidad manejable y signos preliminares de actividad clínica [^[75]]. Estos estudios sugieren que el regorafenib puede sensibilizar los tumores a la inmunoterapia mediante la modulación del microambiente tumoral y el microbioma intestinal. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos aleatorizados adicionales para validar estos hallazgos y establecer las combinaciones basadas en regorafenib más eficaces y tolerables en el tratamiento del mCRC avanzado.

En resumen, las terapias dirigidas y las inmunoterapias aprobadas han alterado significativamente el panorama del tratamiento del CRC. Sin embargo, su eficacia depende en gran medida de una caracterización precisa a nivel molecular y de biomarcadores. Por lo tanto, su implementación racional en la práctica clínica requiere una infraestructura de diagnóstico sólida y esfuerzos de investigación continuos para ampliar su aplicabilidad más allá de los subtipos genómicos definidos actualmente.

Futuros objetivos e inmunoterapias en investigación

Dado que persisten las limitaciones de los tratamientos actuales para el CRC, la investigación exhaustiva continúa centrándose en la identificación de nuevos objetivos moleculares y vías relacionadas con el sistema inmunitario que podrían proporcionar beneficios terapéuticos en una población de pacientes más amplia. Varias estrategias experimentales de inmunoterapia y terapias dirigidas se están evaluando actualmente en estudios preclínicos o ensayos clínicos de fase temprana, con el objetivo de superar los mecanismos de resistencia y abordar la heterogeneidad molecular del CRC.

Un área importante de investigación implica la modulación de los macrófagos asociados al tumor (MAT) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (CSMO), ambas de las cuales contribuyen a la evasión inmunitaria dentro del microambiente tumoral. Se están explorando agentes que se dirigen al receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R), como pexidartinib y cabiralizumab, para agotar los MAT y reprogramar el microambiente tumoral hacia un fenotipo más permisivo para el sistema inmunitario [^[39],^[76]]. Los ensayos clínicos de fase temprana en tumores sólidos han mostrado resultados prometedores, aunque la eficacia específica en el CRC aún está bajo investigación [^[77],^[78]].

Otra posibilidad prometedora implica los anticuerpos biespecíficos, que están diseñados para unirse simultáneamente a dos antígenos diferentes. Por ejemplo, CEA-TCB (cibisatamab), un activador de células T que se dirige al antígeno carcinoembrionario (CEA) en las células tumorales y al CD3 en las células T, ha demostrado una activación inmunitaria específica del tumor tanto in vitro como en ensayos clínicos de fase temprana para el CRC [^[79],^[80]]. Estos agentes tienen como objetivo mejorar las respuestas inmunitarias citotóxicas al dirigir las células T específicamente a las células tumorales, minimizando así los efectos fuera del objetivo.

Las terapias emergentes también se dirigen a las vías de señalización de Wnt/β-catenina y Notch, que desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la pluripotencia, la promoción de la resistencia a la terapia y la contribución a la exclusión inmunitaria en el CRC. Las moléculas pequeñas, como ETC-159 y el inhibidor de la γ-secretasa DAPT, se están desarrollando como inhibidores de las vías de señalización de Wnt/Notch. Estas vías son particularmente relevantes para la biología de las células madre cancerosas, que se asocia con la recurrencia tumoral y la mala respuesta a la quimioterapia convencional (identificador de ClinicalTrials.gov NCT02521844) [^[46],^[81]–^[83]].

Otro objetivo notable es la vía de señalización del estimulador de los genes de interferón (STING). Los agonistas de STING tienen como objetivo activar la inmunidad innata al inducir la producción de interferones de tipo I (IFN-I), mejorar la presentación de antígenos y apoyar las respuestas inmunitarias adaptativas. Estudios recientes han demostrado que la activación de la vía cGAS-STING en el CRC estimula la expresión y secreción de IFN-I y citocinas proinflamatorias, lo que a su vez mejora la activación de las células T CD8+, promueve las respuestas inmunitarias antitumorales e inhibe la progresión del CRC. En consecuencia, la focalización de la vía cGAS-STING y el desarrollo de agentes moduladores prometen mejorar significativamente los resultados terapéuticos en el CRC. Aunque los datos clínicos en el CRC aún son limitados, se están explorando terapias basadas en STING, incluso en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitario, particularmente para potenciar las respuestas inmunitarias en los tumores MSS [^[84],^[85]].

El microbioma intestinal también ha surgido como un factor clave que influye en los resultados de la inmunoterapia contra el cáncer. Los estudios preclínicos indican que la composición del microbioma intestinal afecta significativamente tanto la respuesta a los ICIs como la eficacia de la quimioterapia. En modelos murinos, gran parte de la atención se ha centrado en cómo el microbioma intestinal modula la inmunidad adaptativa durante el tratamiento con ICIs. Un mecanismo propuesto implica una mejora de las respuestas antitumorales mediadas por las células T CD8+ facilitadas por poblaciones microbianas específicas. Los estudios en curso que involucran el trasplante de microbiota fecal (TMF), consorcios bacterianos definidos y probióticos diseñados están evaluando su potencial para modular la inmunidad sistémica y mejorar los resultados terapéuticos en el CRC [^[86]–^[88]].

A pesar de su éxito en varios tipos de cáncer, la inmunoterapia por sí sola tiene una eficacia limitada en el CRC pMMR/MSS/MSI-L. Los ICIs han mostrado un beneficio clínico mínimo en este subconjunto de pacientes, lo que subraya la necesidad de estrategias combinatorias. Los virus oncolíticos (VO) representan una nueva plataforma terapéutica con doble funcionalidad: lisis directa de las células tumorales y inmunomodulación del microambiente tumoral. Es importante destacar que los VO pueden convertir los tumores "fríos", aquellos que carecen de infiltración de células inmunitarias, en tumores "calientes", que son más receptivos a los ICIs. Esto se logra promoviendo la liberación de antígenos tumorales, estimulando la señalización proinflamatoria y reclutando células efectoras inmunitarias. Los estudios preclínicos y clínicos actuales que investigan las combinaciones de VO e ICIs han arrojado resultados alentadores, particularmente con los VO diseñados genéticamente que expresan moléculas inmunostimulantes [^[89],^[90]].

En resumen, estos enfoques experimentales destacan un cambio creciente hacia la integración de la biología de sistemas y la inmuno-oncología para desarrollar terapias multimodales para el CRC. Si bien muchas de estas estrategias se encuentran en etapas tempranas de desarrollo, prometen superar las limitaciones de los tratamientos actuales, especialmente en pacientes con MSS y enfermedad refractaria al tratamiento. Los ensayos clínicos y los estudios traslacionales en curso determinarán en última instancia qué estrategias pueden evolucionar hacia futuros estándares de atención.

Compuestos basados en metales pesados: conocimientos mecanicistas y limitaciones

Si bien la exploración de compuestos basados en metales en la terapia contra el cáncer tiene una larga historia, incluido el uso bien establecido de fármacos basados en platino, como el cisplatino, el carboplatino u el oxaliplatino, en el CRC, la investigación reciente ha desplazado la atención hacia metales alternativos como el oro (Au), el rutenio (Ru) y el cobre (Cu). Estos esfuerzos se ven impulsados por la necesidad de superar las toxicidades y los mecanismos de resistencia asociados al platino. Sin embargo, a pesar de los prometedores datos in vitro e in vivo, ningún compuesto basado en metales distinto del platino (Pt) ha demostrado hasta ahora suficiente eficacia o seguridad como para ser aprobado para su uso clínico en pacientes con CRC.

El oxaliplatino, un compuesto de platino de tercera generación, sigue siendo el único agente citotóxico basado en metales aprobado para el CRC. Se utiliza ampliamente en los regímenes de primera línea, como FOLFOX y XELOX. Aunque el oxaliplatino es eficaz, se asocia con neuropatía periférica limitante de la dosis, toxicidad hematológica y efectos secundarios gastrointestinales [^[91],^[92]]. Además, la resistencia a los agentes de platino sigue siendo un obstáculo importante, lo que impulsa la búsqueda de terapias alternativas basadas en metales.

Los compuestos de oro (III) han despertado un interés considerable como alternativas prometedoras a los fármacos anticancerígenos basados en Pt debido a su similitud estructural [^[93]]. Sin embargo, el mecanismo de acción de los complejos de oro es diferente. Los estudios indican que el objetivo principal de los complejos de oro no es el ADN, sino ciertas proteínas, como la reductasa de tioredoxina (TrxR). Esto es importante porque, en el cáncer de colon, el sistema de tioredoxina, que consiste en la tioredoxina-1 (Trx1) y la reductasa de tioredoxina, es crucial para la homeostasis redox, la proliferación celular y la supresión de la apoptosis. Numerosos estudios han demostrado la sobreexpresión de los genes TRX1 y TRXR en los tejidos de cáncer de colon. Sus niveles elevados se correlacionan con la progresión clínica, la metástasis y un peor pronóstico [^[22],^[23],^[94],^[95]]. Los compuestos de oro, especialmente la auranofina y otros complejos de Au(I)/Au(III), han mostrado efectos citotóxicos en las líneas celulares de CRC, principalmente a través de la inhibición de la reductasa de tioredoxina, lo que conduce al estrés oxidativo y la muerte celular por apoptosis [^[96],^[97]]. Los estudios preclínicos indican que estos compuestos pueden sensibilizar las células tumorales a los quimioterapéuticos y la radioterapia [^[98],^[99]]. Sin embargo, su traslación clínica se ve obstaculizada por la mala solubilidad, la toxicidad fuera del objetivo, la baja biodisponibilidad y la falta de datos de eficacia en humanos.

De manera similar, los complejos basados en rutenio han surgido como posibles agentes antitumorales debido a su farmacocinética y actividad redox favorables. Los complejos basados en rutenio, particularmente con un ligando de ciclopentadienilo, presentan varias ventajas, como una mayor especificidad y una menor citotoxicidad. Los estudios han demostrado que los complejos de Ru exhiben efectos sinérgicos en combinación con agentes anticancerígenos y fármacos establecidos. Además, algunos complejos de Ru exhiben citotoxicidad fotoactivada, intercalación de ADN o inhibición de la topoisomerasa II, y se utilizan ampliamente como agentes fototerapéuticos, sondas biomoleculares y reactivos de bioimagen. Los complejos de rutenio luminiscentes pueden diferenciar las estructuras del ADN y tienen el potencial de utilizarse como interruptores de luz moleculares para el ADN [^[100],^[101]]. Aunque estas propiedades son atractivas para el diseño terapéutico, hasta la fecha, ningún compuesto de rutenio ha avanzado más allá de los ensayos de fase temprana en el CRC [^[101],^[102]].

A pesar de los prometedores resultados preclínicos, el entusiasmo en torno a los compuestos basados en metales debe atemperarse con la realidad de las limitaciones de la traslación. Ninguno de los complejos de metales no basados en platino ha llegado a los ensayos de fase III ni ha demostrado un beneficio clínico en las poblaciones de CRC. Los perfiles de toxicidad, los desafíos de la formulación y la distribución impredecible complican aún más su desarrollo. Por lo tanto, si bien la justificación mecanicista para explorar los complejos de oro, rutenio o cobre es científicamente válida, estos compuestos siguen siendo investigacionales y deben interpretarse como complementos, en lugar de sustitutos, de las terapias establecidas. Su utilidad clínica futura depende de la superación de importantes barreras farmacológicas y toxicológicas. Los estudios futuros, especialmente aquellos que integran la nanotecnología o los sistemas de administración dirigidos, pueden ayudar a desbloquear su potencial de una manera clínicamente significativa.

Administración de fármacos habilitada por la nanotecnología en el cáncer colorrectal

La nanotecnología ha surgido como una plataforma prometedora para el avance de las terapias contra el cáncer, incluido el CRC, al permitir la administración precisa de fármacos, la mejora de la farmacocinética y la reducción de la toxicidad sistémica. Los sistemas basados en nanocargas se están desarrollando activamente para abordar las limitaciones de los quimioterapéuticos convencionales y mejorar la eficacia de las terapias dirigidas y las inmunoterapias.

Las nanopartículas (NP), incluidas las liposomas, las micelas poliméricas, los dendrímeros, los marcos metal-orgánicos y los vehículos de administración de fármacos unidos a la albúmina, ofrecen varias ventajas. Su pequeño tamaño (normalmente de 10 a 100 nm), sus características de superficie ajustables y el efecto de permeabilidad y retención (EPR) mejorado permiten una acumulación preferencial en los tejidos tumorales. El efecto EPR es especialmente relevante en el CCRC, donde la vasculatura anormal y la mala drenaje linfático de los tumores favorecen la retención selectiva de las NP [^[103],^[104]].

Varias nanoformulaciones han entrado en evaluación preclínica (in vitro e in vivo) y clínica. Estudios preclínicos recientes fueron realizados por Huang y sus colegas, quienes encapsularon altas concentraciones de irinotecán (IRI) en liposomas (Lipo-IRI) utilizando el método de hidratación de película delgada. Los estudios in vivo en un modelo de ratón con tumor incluyeron evaluaciones farmacocinéticas, biodistribución, seguridad y eficacia terapéutica de Lipo-IRI. El perfil farmacocinético indicó que Lipo-IRI mejoró la cinética del fármaco y prolongó el tiempo de circulación en comparación con el IRI libre. Si bien el IRI libre se eliminó rápidamente a través del sistema fagocítico mononuclear, Lipo-IRI exhibió una vida media más larga y un aumento del área bajo la curva (AUC). Además, la eliminación de Lipo-IRI se redujo 4,8 veces en comparación con el IRI libre, lo que sugiere un tiempo de residencia prolongado en el torrente sanguíneo. En particular, una dosis de 5 mg/kg de Lipo-IRI demostró actividad antitumoral sin inducir inflamación cólica. Además, Lipo-IRI mostró una acumulación tumoral superior en comparación con el IRI libre [^[105]].

En otro estudio, se desarrolló un nuevo sistema de administración oral de fármacos utilizando nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) cargadas conjuntamente con irinotecán y el isoflavonoide daidzeína (DZN). La superficie de las nanopartículas se funcionalizó con ligandos de orientación, incluido el ácido hialurónico (HA), la albúmina sérica bovina (BSA) y el quitosano, para permitir la orientación activa de los receptores expresados en el epitelio cólico. Las SLN recubiertas con HA-BSA, administradas por vía oral y protegidas adicionalmente por una capa de quitosano, se dirigieron eficazmente a las células cancerosas del colon a través de los receptores CD44 y SPARC. Esta formulación aseguró una alta eficiencia de encapsulación del fármaco, biocompatibilidad y protección contra la degradación gastrointestinal. Los estudios in vivo demostraron una reducción de los marcadores tumorales y una restauración de la histología normal del colon. Este sistema de nanopartículas naturales y sintéticas logró aproximadamente un 90% de administración dirigida y promete una terapia segura y eficaz contra el cáncer colorrectal [^[106]].

Se ha completado un ensayo clínico que involucra liposomas. Desde 2005, un estudio de fase I ha investigado CPX-1, una nueva formulación de liposomas que contiene irinotecán y floxuridina. El estudio tuvo como objetivo determinar la dosis máxima tolerada y el perfil farmacocinético de CPX-1. Los hallazgos iniciales indicaron que la dosis recomendada para futuros ensayos no debe exceder las 210 unidades/m², ya que la neutropenia y la diarrea se identificaron como toxicidades limitantes de la dosis. Se observó control de la enfermedad, definido como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable, en 11 de 15 pacientes (73,3%) con cáncer colorrectal. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo multicéntrico de la inyección liposomal de CPX-1 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado para evaluar su eficacia y seguridad (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00361842).

Además, el estudio de fase CRACK II evaluó la eficacia y la seguridad del cetuximab, el camrelizumab y el irinotecán liposomal (HR070803) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con RAS de tipo salvaje que previamente habían recibido terapia anti-EGFR. Los pacientes recibieron cetuximab (500 mg/m²), camrelizumab (200 mg) e irinotecán liposomal (60 mg/m²) cada dos semanas. Entre los 16 pacientes evaluables, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 25% y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 75%. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) fueron de 6,9 y 15,1 meses, respectivamente. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 ocurrieron en el 15,8% de los pacientes, sin que se informaran eventos de grado ≥4. Estos hallazgos sugieren que esta combinación puede representar una opción terapéutica prometedora en líneas posteriores con toxicidad manejable en el CCRC con RAS de tipo salvaje [^[107]].

Otros sistemas basados en NP, como los conjugados polímero-fármaco (PDC), se están investigando por su potencial para prolongar el tiempo de circulación y controlar la cinética de liberación. Un copolímero ampliamente investigado es el polietilenglicol (PEG), debido a sus propiedades hidrofílicas y biocompatibilidad. El PEG está aprobado para uso humano por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. debido a sus propiedades únicas, como baja antigenicidad, falta de inmunogenicidad, alta solubilidad en agua y en disolventes orgánicos y toxicidad mínima [^[108]]. Actualmente, hay dos ensayos clínicos en curso que utilizan PEG como vehículo en el tratamiento del CCRC. El primero, un estudio de fase 2, se realiza para evaluar la eficacia y la seguridad de NKTR-102 (PEG-IRI) frente a IRI en pacientes con CCRC metastásico (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00856375), mientras que el segundo estudio (07-PIR-02), también un estudio de fase 2, está diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de NKTR-102 en combinación con cetuximab para el tratamiento de pacientes con CCRC (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00598975), pero aún no hay resultados finales.

Un nuevo enfoque en la nanotecnología es el uso de nanopartículas de albúmina con docetaxel (Apt-NPs-DTX), que demuestran una administración dirigida de fármacos a las células tumorales, buena biocompatibilidad y liberación prolongada del fármaco, lo que resulta en resultados terapéuticos mejorados [^[109]].

El concepto principal detrás de un sistema de administración de fármacos dirigida (TDDS) es transportar selectivamente agentes citotóxicos a los tejidos tumorales, minimizando al mismo tiempo la exposición a los tejidos normales. Este enfoque mejora la eficacia terapéutica y reduce los efectos adversos. Para aumentar la probabilidad de traslación clínica, un TDDS diseñado para el tratamiento del cáncer colorrectal debe demostrar una excelente biocompatibilidad, con nanopartículas (NP) preferiblemente compuestas por excipientes aprobados por la FDA.

La albúmina, una proteína soluble en agua aprobada para uso humano por la FDA, es un excipiente prometedor en este contexto. Las NP basadas en albúmina exhiben una biocompatibilidad excepcional, caracterizada por la no toxicidad, baja inmunogenicidad y biodegradabilidad favorable. Además, estas NP a menudo permiten la liberación sostenida de fármacos anticancerígenos, mejorando así los perfiles farmacocinéticos y la utilización de fármacos. En particular, una formulación basada en albúmina de paclitaxel (Abraxane®) ha recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el adenocarcinoma pancreático. Esto apoya la idea de que una estrategia de administración similar también podría ser aplicable al CCRC. Yu y sus colegas fueron los primeros en desarrollar un TDDS basado en albúmina (Apt-NPs-DTX) para la administración dirigida de docetaxel (DTX) a las células cancerosas del colon. Este sistema utiliza un aptámero de ADN (AS1411) como ligando de orientación tumoral, que se une específicamente a la nucleolina, una proteína sobreexpresada en la superficie de las células cancerosas del colon. También es importante destacar que el DTX es un agente anticancerígeno de amplio espectro aprobado por la FDA. Tanto en estudios in vitro como in vivo, la formulación Apt-NPs-DTX demostró una eficacia superior contra las células cancerosas del colon en comparación con los sistemas de administración no dirigidos [^[109]].

Basándose en el éxito logrado con la administración de agentes químicos únicos, se ha desarrollado e implementado clínicamente la coadministración de dos fármacos quimioterapéuticos distintos para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Se han investigado una variedad de nanopartículas para diseñar nuevos sistemas de coadministración, que se pueden clasificar ampliamente en NP basadas en inorgánicos y NP basadas en orgánicos. Las NP basadas en inorgánicos incluyen principalmente nanopartículas de sílice mesoporosa, nanopartículas de óxido de hierro, nanopartículas metálicas (por ejemplo, cobre, oro o plata) y puntos cuánticos. En contraste, las NP basadas en orgánicos comprenden micelas poliméricas, nanopartículas poliméricas, liposomas, dendrímeros y estructuras relacionadas. Además, las plataformas de nanotecnología permiten la coadministración de combinaciones de fármacos sinérgicas o la incorporación de biomoléculas terapéuticas, como el siRNA, el miRNA, los componentes CRISPR/Cas9 y los agentes inmunomoduladores. Estas capacidades respaldan la modulación concurrente de múltiples vías oncogénicas, puntos de control inmunitarios y mecanismos de resistencia. En modelos preclínicos de CCRC, se ha demostrado una mayor eficacia terapéutica y reactivación inmunitaria utilizando nanotransportadores cargados con ligandos de anticuerpos, profármacos o ligandos peptídicos [^[110]].

A pesar de estos prometedores avances, la traslación clínica de la nanomedicina en el CCRC sigue siendo un desafío. Los principales obstáculos incluyen la escalabilidad de la fabricación, la heterogeneidad tumoral que afecta la captación de nanopartículas y la falta de biomarcadores predictivos sólidos para seleccionar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse. Además, los obstáculos regulatorios y el complejo comportamiento farmacocinético de las formulaciones de nanopartículas complican aún más el desarrollo clínico.

En conclusión, la nanotecnología representa una estrategia versátil y potente para optimizar el tratamiento del CCRC. Aunque varios agentes nanoterapéuticos han entrado en la práctica clínica, los avances continuos en la ciencia de los materiales, la orientación tumoral específica y las terapias combinadas racionales son fundamentales para aprovechar al máximo su potencial en la era de la oncología personalizada.

Tecnología de quimeras de orientación a la proteólisis (PROTAC): un avance en la degradación selectiva de proteínas

Actualmente, la mayoría de los fármacos de molécula pequeña aprobados actúan a través de una farmacología basada en la ocupación, un mecanismo de acción (MOA) en el que la eficacia terapéutica depende de la duración y el alcance de la interacción con el objetivo, lo que normalmente resulta en una inhibición transitoria de la función de la proteína. Desafortunadamente, el MOA no se puede aplicar a todos los objetivos biológicos, especialmente aquellos que carecen de actividad enzimática, como las proteínas de andamiaje o las proteínas que funcionan a través de la interacción proteína-proteína. En respuesta, los esfuerzos de traslación se han centrado cada vez más en el desarrollo de terapias de nueva generación con mecanismos de acción alternativos, diseñados para interactuar con objetivos moleculares no tradicionales y superar las vías de resistencia establecidas. Este cambio de paradigma ha ampliado el panorama terapéutico para incluir modalidades como los agentes basados en ácidos nucleicos, los péptidos diseñados, las proteínas recombinantes y los anticuerpos monoclonales. En este contexto, las quimeras de orientación a la proteólisis (PROTAC) representan una nueva clase de fármacos de molécula pequeña que inducen la degradación selectiva de proteínas asociadas a enfermedades a través del sistema ubiquitina-proteasoma. Este enfoque bifuncional, que vincula un ligando para una proteína diana con un reclutador de la ligasa E3 de ubiquitina, permite el agotamiento de proteínas dirigido en lugar de la simple inhibición, ofreciendo una estrategia innovadora para los objetivos no farmacológicos en la oncología, incluido el cáncer colorrectal. A diferencia de los inhibidores convencionales que requieren una unión sostenida para inhibir la función de la proteína, los PROTAC actúan de forma catalítica, redirigiendo las ligasas E3 a sustratos específicos para inducir la poliubiquitinación y la posterior degradación por el proteasoma. Esto permite una dosis más baja, una reducción de los efectos fuera del objetivo y el potencial para superar los mecanismos de resistencia impulsados por la sobreexpresión o la mutación del objetivo [^[111],^[112]]. En el contexto del CCRC, los estudios emergentes sugieren que los PROTAC podrían degradar eficazmente los principales impulsores oncogénicos, como el KRAS mutante G12C [^[113]], BCL-XL [^[114]], las proteínas de la familia BET [^[115]] y las proteínas CDK [^[116]].

Es importante destacar que el enfoque PROTAC ofrece una nueva estrategia para atacar proteínas que antes eran intratables, como las moléculas de andamiaje y los factores de transcripción, aprovechando las interacciones de unión transitorias. En modelos de cáncer colorrectal, se están investigando las moléculas PROTAC para la degradación dirigida de los componentes de la vía de señalización Wnt/β-catenina, superando así la resistencia a los inhibidores convencionales de Wnt. Estudios previos han demostrado que las histona desmetilasas de la familia KDM3 están sobreexpresadas en las células madre del cáncer colorrectal, lo que contribuye a la tumorigénesis mediante la activación de la señalización Wnt/β-catenina. IOX1, un inhibidor conocido de KDM3, interrumpe esta vía al atacar la actividad enzimática de las proteínas KDM3. Basándose en este mecanismo, los investigadores han desarrollado PROTAC basados en IOX1 con longitudes de enlazadores optimizadas y una mayor selectividad para los isoformas de KDM3. Dos candidatos PROTAC líderes mostraron una potencia notablemente mejorada, y uno de ellos demostró hasta un aumento de 35 veces en la actividad in vitro y un aumento de 10 veces in vivo. Estos hallazgos resaltan el potencial terapéutico de la degradación selectiva de KDM3 como una estrategia eficaz para erradicar las CCSC del cáncer colorrectal y suprimir la tumorigénesis impulsada por Wnt [^[117]].

No obstante, deben abordarse varios desafíos para facilitar una mayor traslación clínica de los PROTAC, incluido el bajo biodisponibilidad oral, la posible degradación fuera del tumor y la penetración limitada en los tejidos. El desarrollo de PROTAC de próxima generación permeables a las células y específicos para los tejidos, así como de degradadores covalentes o controlados por la luz, está actualmente en investigación [^[118]].

En resumen, la tecnología PROTAC está evolucionando rápidamente y promete mucho para el tratamiento del CRC, especialmente para los objetivos difíciles de tratar. La investigación y los ensayos clínicos en curso determinarán su papel en el futuro arsenal terapéutico contra el cáncer colorrectal.

Medicina Personalizada y Perfilado Molecular

El advenimiento de la medicina personalizada ha supuesto notables avances, especialmente en la capacidad de adaptar el tratamiento en función del perfil molecular y genético único del tumor de cada paciente. La creciente comprensión de la heterogeneidad biológica del cáncer de colon permite a los clínicos identificar subpoblaciones de pacientes que probablemente se beneficiarán de terapias dirigidas o inmunoterapias específicas. Este proceso se basa en un cribado genómico exhaustivo, sobre todo mediante la secuenciación de nueva generación (NGS), para detectar alteraciones relevantes en genes como KRAS, NRAS, BRAF, amplificación de HER2, estado MSI/MMR o fusiones génicas raras. Como resultado, el análisis genómico se ha convertido en un componente esencial de la toma de decisiones clínicas en el CRC, apoyando la selección de la terapia y la estimación del pronóstico.

El desarrollo de la terapia personalizada se basa en la identificación de biomarcadores moleculares que tienen importancia pronóstica o predictiva (prediciendo el beneficio de una terapia determinada). En el CRC, especialmente en la etapa avanzada, el estado MSI/MMR se determina de forma rutinaria; aproximadamente el 15% de los casos de CRC se caracterizan por MSI-H causado por una deficiencia del sistema de reparación de errores de emparejamiento (dMMR), y por mutaciones génicas como RAS (KRAS/NRAS), BRAFV600E o amplificación del gen HER2. Los avances tecnológicos permiten un perfilado molecular tumoral cada vez más completo. Se recomienda que, en pacientes con CRC metastásico, se considere el análisis de paneles génicos más amplios utilizando la secuenciación de nueva generación para identificar alteraciones genómicas raras pero potencialmente relevantes, como fusiones o reordenamientos del gen neurotrófico tirosina quinasa (NTRK). Su confirmación permite el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (TRK) altamente eficaces basados en una terapia agnóstica (independiente de la ubicación del tumor) [^[119]–^[121]]. Los marcadores farmacogenéticos, como las mutaciones en el gen dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD), también se están investigando cada vez más para identificar a los individuos con mayor riesgo de toxicidad grave por las quimioterapias basadas en fluoropirimidinas, como el 5-fluorouracilo o la capecitabina, y para modificar las dosis terapéuticas en consecuencia. Estas pruebas se realizan de forma rutinaria en Francia y están recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). A su vez, la presencia del variante UGT1A1*28/*28 para el gen que codifica la enzima UDP-glucuronosiltransferasa aumenta el riesgo de efectos secundarios graves en el sistema hematopoyético para los pacientes que toman irinotecán. Aunque las pruebas farmacogenéticas no están directamente relacionadas con las características biológicas del tumor, forman parte de la personalización del tratamiento [^[119],^[122]].

El uso de la terapia dirigida también se realiza a través del perfilado molecular y la planificación individualizada del tratamiento. En el cáncer colorrectal, el uso del anticuerpo monoclonal adecuado depende del perfil molecular del tumor. Por lo tanto, la eficacia de los anticuerpos anti-EGFR no se limita solo a los pacientes con el tipo salvaje del gen RAS, sino que también depende de la ubicación del tumor. Los tumores del lado izquierdo (distal) responden mejor a los anticuerpos anti-EGFR que los del lado derecho. Por lo tanto, las guías sugieren el uso preferencial de estos fármacos, especialmente en pacientes con tumores del lado izquierdo, mientras que en pacientes con cáncer de colon del lado derecho, se eligen con mayor frecuencia opciones alternativas (por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF en la primera línea de tratamiento) [^[123]]. El cribado de las mutaciones BRAF permite una selección de terapia adecuada y puede mejorar significativamente la eficacia del tratamiento. Los pacientes con la mutación BRAFV600E responden de forma diferente a la terapia dirigida en comparación con aquellos que no tienen esta mutación [^[123]]. Un logro importante en los últimos años es la posibilidad de un tratamiento eficaz de los pacientes con la mutación BRAFV600E. El tratamiento de este grupo de pacientes se basa en el uso de una combinación de fármacos, como un inhibidor de BRAF (encorafenib) y un anticuerpo monoclonal anti-EGFR (cetuximab). El estudio BEACON confirmó la eficacia de este enfoque personalizado en el tratamiento del CRC metastásico con mutación BRAFV600E. El tratamiento combinado con encorafenib y cetuximab, solo o en combinación con binimetinib, mejoró significativamente la supervivencia general y la tasa de respuesta objetiva en comparación con la terapia estándar (irinotecán/FOLFIRI + cetuximab). El régimen combinado logró una mediana de supervivencia general de 9,3 meses frente a 5,9 meses en el grupo de control, lo que confirma un mejor pronóstico para los pacientes con la mutación BRAFV600E. Además, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 26,8% en el grupo de triple terapia, del 19,5% en el grupo de doble terapia y de solo el 1,8% en el grupo de control [^[64]]. Además, para una pequeña subpoblación de pacientes con cáncer de colon que sobreexpresan HER2 pero que no tienen mutaciones en los genes RAS y BRAF, la FDA aprobó en 2023 el uso de una terapia combinada que consiste en el inhibidor de la quinasa HER2 tucatinib (Tukysa) y el anticuerpo anti-HER2 trastuzumab (Herceptin). Los resultados de los ensayos clínicos mostraron una tasa de respuesta objetiva del 38,1% en los pacientes que recibieron tanto tucatinib como trastuzumab; el 4% logró una respuesta completa y el 35% logró una respuesta parcial. Además, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 8,2 meses y la mediana de supervivencia general fue de 24,1 meses [^[70]]. Para una pequeña subpoblación de pacientes con la mutación rara KRASG12C, que se produce en solo el 3%–5% de los pacientes con CRC (pero para aquellos con tumores RASwt, la incidencia es de aproximadamente el 10%), también ha surgido una terapia dirigida alternativa que utiliza una combinación del inhibidor sotorasib con el anticuerpo anti-EGFR panitumumab. Esta combinación ha demostrado eficacia en prolongar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en comparación con la terapia estándar. El estudio demostró que la supervivencia libre de progresión en la cohorte que recibió 960 mg de sotorasib más panitumumab fue de 5,6 meses, en comparación con 3,9 meses en el grupo de 240 mg de sotorasib y 2,2 meses en el grupo de tratamiento estándar (SOC). Esto indica que la supervivencia libre de progresión en el grupo de terapia combinada se duplicó con creces en relación con SOC. Además, la tasa de respuesta objetiva en el grupo de sotorasib más panitumumab fue del 26,4%, casi cinco veces mayor que la observada en el grupo de 240 mg de sotorasib (5,7%), mientras que la tasa de respuesta objetiva en el grupo de SOC fue del 0% [^[64]]. Además, el ensayo NCI-MATCH (Análisis Molecular para la Elección de la Terapia) destacó la relevancia de la oncología de precisión, mostrando que las terapias emparejadas por biomarcadores prolongaron significativamente la supervivencia libre de progresión en pacientes con CRC metastásico (p = 0,01). A pesar de una eficacia general modesta, los enfoques terapéuticos emparejados, especialmente en combinación, demostraron un beneficio clínico y respaldan la integración del perfilado molecular en las estrategias de tratamiento del CRC [^[71]]. Basándose en los resultados de los ensayos clínicos CodeBreak 300 (identificador ClinicalTrials.gov NCT05198934), en enero de 2025, la FDA aprobó esta combinación para los pacientes con la mutación KRASG12C [^[124]].

El progreso en la genómica del cáncer permite la medicina de precisión en el tratamiento del CRC. El análisis de las mutaciones en los genes KRAS, NRAS, BRAF, el nivel de expresión de EGFR, MSI y el estado dMMR permite la selección de la terapia adecuada. La secuenciación de nueva generación permite identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de terapias dirigidas o inmunoterapia. La introducción de los llamados perfiles moleculares de los pacientes abre el camino a las terapias individuales, aumentando la eficacia del tratamiento y reduciendo la toxicidad [^[22],^[23]].

Terapias Dirigidas y Inmunoterapias Aprobadas en el CRC

La inmunoterapia contra el cáncer y las terapias dirigidas han revolucionado el paradigma del tratamiento del CRC, ofreciendo opciones más precisas e individualizadas en comparación con la quimioterapia convencional (Tabla 1). Entre los avances más notables se encuentran los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs), los anticuerpos monoclonales (mAbs) que se dirigen a vías de señalización específicas y los inhibidores de quinasas dirigidos a los principales impulsores moleculares. Estas terapias no solo han prolongado la supervivencia en subgrupos seleccionados de pacientes con CRC, sino que también han abierto nuevas vías terapéuticas para aquellos con opciones de tratamiento previamente limitadas.

En condiciones fisiológicas, los puntos de control inmunitario mantienen la tolerancia a los autoantígenos y previenen el daño inmunitario a los tejidos sanos durante la respuesta a los patógenos. Las células cancerosas, sin embargo, han desarrollado mecanismos para reducir o incluso suprimir por completo la actividad del sistema inmunitario alterando la expresión de los antígenos de superficie. Se ha observado una expresión reducida o ausente de moléculas de adhesión necesarias para la activación de los linfocitos T. El mecanismo principal por el cual los cánceres evitan la detección inmunitaria parece ser la alteración de la expresión de las proteínas de los puntos de control inmunitario. El uso de antagonistas que se dirigen a las señales de los puntos de control inmunitarios inhibidores, así como de agonistas de los receptores coestimuladores, puede revitalizar el potencial antitumoral del sistema inmunitario [^[53]].

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) representan un pilar fundamental de la inmunoterapia en el CCRC, particularmente en tumores que presentan una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o una deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR). Agentes como nivolumab y pembrolizumab (anticuerpos anti-PD-1), así como ipilimumab (un anticuerpo anti-CTLA-4), han demostrado una eficacia clínica significativa en este subgrupo de pacientes [^[54]–^[56]]. Los tumores MSI-H/dMMR, que representan aproximadamente el 15% de todos los CCRCs y el 5%–7% de los casos metastásicos, se caracterizan por una alta carga mutacional tumoral (TMB), lo que mejora la presentación de neoantígenos y facilita las respuestas inmunitarias mediadas por las células T [^[55],^[56]]. Aunque las mutaciones de BRAF, particularmente V600E, se encuentran con mayor frecuencia en los tumores MSI-H, y las mutaciones de KRAS en los tumores con estabilidad de microsatélites (MSS), es la deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento en sí misma, y no las mutaciones de KRAS o BRAF, lo que impulsa principalmente el aumento de la TMB observada en el CCRC MSI-H [^[56],^[57]]. El ensayo de fase III CheckMate-8HW confirmó la superioridad de la inmunoterapia dual (nivolumab más ipilimumab) en comparación con la quimioterapia estándar, demostrando una reducción del 79% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes con CCRC metastásico MSI-H/dMMR que no habían recibido tratamiento previo [^[56]]. Estos resultados llevaron a la aprobación por parte de la Comisión Europea de esta combinación como tratamiento de primera línea en diciembre de 2024. De manera similar, el ensayo clínico NICHE-2, en el que los pacientes con CCRC no metastásico dMMR recibieron una dosis de ipilimumab y dos dosis de nivolumab en un plazo de 6 semanas antes de la cirugía, demostró que el 99% de los pacientes lograron una respuesta patológica mayor (95%) o completa (67%), lo que indica una reducción tumoral sustancial o una eliminación completa del tumor. Además, se cumplió el objetivo principal de seguridad del estudio. Se produjeron eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario en solo el 4% de los pacientes, y la cirugía se retrasó en dos casos en al menos 2 semanas. La evaluación de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años está en curso (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03026140) [^[58]].

No obstante, los ICIs son ineficaces en los tumores con estabilidad de microsatélites (MSS), que representan la mayoría de los casos de CCRC. Esto subraya la necesidad de enfoques combinatorios y nuevos biomarcadores para predecir la respuesta inmunitaria. Las estrategias en investigación incluyen la combinación de ICIs con quimiorradioterapia, terapias dirigidas, virus oncolíticos y vacunas contra el cáncer [^[59],^[60]].

Las terapias dirigidas contra las vías de EGFR y VEGF han seguido siendo opciones de tratamiento estándar para el CCRC metastásico desde su aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2004. Su eficacia está fuertemente influenciada por el estado mutacional de los genes KRAS, NRAS y BRAF. Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, como cetuximab y panitumumab, inhiben la activación de EGFR inducida por ligandos, interrumpiendo así las vías de señalización MAPK y PI3K/AKT, que son fundamentales para la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Estos agentes están indicados exclusivamente para pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje, particularmente aquellos con tumores primarios de lado izquierdo, y generalmente se administran en combinación con los regímenes de quimioterapia FOLFIRI o FOLFOX [^[13],^[61],^[62]]. Desafortunadamente, su uso se asocia con un espectro de eventos adversos, que incluyen toxicidad dermatológica (p. ej., erupción acnéica), reacciones de hipersensibilidad, trastornos gastrointestinales (p. ej., diarrea) y alteración de la cicatrización de heridas [^[63]].

Es importante destacar que la resistencia a la terapia anti-EGFR a menudo surge debido a mutaciones adquiridas en los genes RAS o BRAF. Las guías actuales enfatizan, por lo tanto, la necesidad de un perfilado molecular antes de iniciar el tratamiento. Por ejemplo, los tumores mutados en BRAFV600E generalmente exhiben una respuesta deficiente a la monoterapia anti-EGFR, pero se benefician de estrategias de combinación que involucran inhibidores de BRAF (p. ej., encorafenib) y cetuximab, como se demostró en el ensayo BEACON CRC [^[64]].

La inhibición de la vía de VEGF por agentes como bevacizumab, aflibercept y ramucirumab interrumpe la angiogénesis tumoral, lo que limita el suministro de oxígeno y nutrientes, inhibe el crecimiento tumoral y promueve la normalización vascular. Bevacizumab, en particular, ha demostrado ser beneficioso tanto en las líneas de tratamiento de primera como de segunda línea cuando se combina con quimioterapia citotóxica [^[65]]. Sin embargo, su uso se asocia con eventos adversos graves, como hipertensión, tromboembolismo, hemorragia, perforación gastrointestinal y alteración de la cicatrización de heridas. Además, en ausencia de reembolso, su costo relativamente alto y la eficacia variable, que dependen de la expresión de VEGF, siguen siendo factores limitantes [^[14]].

Aflibercept y ramucirumab ofrecen opciones adicionales para pacientes con enfermedad refractaria a bevacizumab. Aflibercept, una proteína de fusión recombinante que comprende los dominios extracelulares de VEGFR-1 y VEGFR-2, actúa como un receptor señuelo para VEGF-A, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario (PIGF), con una mayor afinidad por VEGF-A que bevacizumab. Aunque la monoterapia con aflibercept proporciona un beneficio limitado, su combinación con quimioterapia ha demostrado una eficacia significativa. El ensayo de fase III VALOUR mostró que la adición de aflibercept a FOLFIRI después del fracaso con oxaliplatino o bevacizumab mejoró los resultados del tratamiento en el CCRC metastásico [^[66]]. Ramucirumab, un anticuerpo monoclonal IgG totalmente humano que se dirige a VEGFR-2, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de segunda línea del CCRC metastásico con base en el ensayo RAISE [^[67]]. Recientemente, el agente antiangiogénico fruquintinib ha surgido como una opción prometedora. Fruquintinib inhibe selectivamente VEGFR-1, -2 y -3, bloqueando así la neovascularización. El ensayo de fase III FRESCO-2 demostró que fruquintinib mejoró significativamente tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global en pacientes con CCRC metastásico muy pretratados, independientemente del tipo de terapia previa [^[68]].

El estudio SUNLIGHT reveló además que la combinación de trifluridina/tipiracil con bevacizumab en pacientes con CCRC metastásico refractario (mCRC) casi duplicó la supervivencia global en comparación con la monoterapia con trifluridina/tipiracil (10,8 meses frente a 7,5 meses). Esta terapia combinada fue aprobada tanto en la Unión Europea como en los Estados Unidos en 2023 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04737187) [^[69]].

Otro desarrollo prometedor es la terapia dirigida a HER2 para el CCRC con amplificación de HER2 y RAS/BRAF de tipo salvaje. El estudio MOUNTAINEER condujo a la aprobación de la combinación de tucatinib y trastuzumab para este subgrupo, estableciendo una nueva estrategia terapéutica basada en biomarcadores [^[70]]. De manera similar, los inhibidores de KRASG12C, como sotorasib, cuando se utilizan en combinación con agentes anti-EGFR, han mostrado resultados clínicos alentadores y han recibido la aprobación regulatoria a principios de 2025 para el CCRC mutado en KRASG12C [^[71]].

Finalmente, también vale la pena mencionar regorafenib, un inhibidor multiquinasa que se introdujo en el entorno clínico del mCRC en los últimos años. Originalmente se desarrolló como un inhibidor de RAF1; sin embargo, su espectro de acción es más amplio. Regorafenib induce una amplia sensibilidad a los fármacos independientemente del estado mutacional de los principales oncogenes, y sus principales efectos terapéuticos son la antiangiogénesis y la remodelación del microambiente tumoral. A pesar de los prometedores efectos antitumorales en modelos preclínicos, los beneficios clínicos en pacientes con mCRC han sido modestos. Los ensayos aleatorizados de fase III, CORRECT (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01103323) y CONCUR (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01584830), mostraron que regorafenib aumentó significativamente la supervivencia global (OS) en pacientes con mCRC muy pretratados, con un beneficio de supervivencia mediana de 1,4 y 2,5 meses en comparación con el placebo, respectivamente. El estudio de fase IIIb CONSIGN (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01538680) confirmó además el perfil de seguridad de regorafenib en entornos del mundo real [^[72]].

Después de su aprobación por la FDA para el tratamiento del mCRC refractario a la quimioterapia, varios estudios observacionales posteriores a la comercialización destacaron un beneficio clínico limitado debido a una toxicidad considerable. En consecuencia, la investigación en curso tiene como objetivo optimizar su aplicación clínica. Los estudios recientes se centran en combinar regorafenib con ICIs inmunitarios para mejorar la eficacia en el mCRC MSS, un subtipo que generalmente es resistente a la inmunoterapia. El estudio REGONIVO (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04126733), un ensayo clínico de fase temprana que combinó regorafenib con nivolumab e ipilimumab, ha mostrado respuestas alentadoras en pacientes con mCRC MSS [^[73],^[74]]. Otro ensayo notable es un estudio de fase Ib/II que evalúa regorafenib más toripalimab (anticuerpo anti-PD-1), que ha informado una toxicidad manejable y signos preliminares de actividad clínica [^[75]]. Estos estudios sugieren que regorafenib puede sensibilizar los tumores a la inmunoterapia mediante la modulación del microambiente tumoral y el microbioma intestinal. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos aleatorizados adicionales para validar estos hallazgos y establecer las combinaciones basadas en regorafenib más eficaces y tolerables en el tratamiento avanzado del mCRC.

En resumen, las terapias dirigidas y las inmunoterapias aprobadas han alterado significativamente el panorama del tratamiento del CCRC. Sin embargo, su eficacia depende en gran medida de un perfilado molecular y de biomarcadores precisos. Por lo tanto, su implementación racional en la práctica clínica requiere una infraestructura de diagnóstico sólida y esfuerzos de investigación continuos para ampliar su aplicabilidad más allá de los subtipos genómicos definidos actualmente.

Objetivos futuros e inmunoterapias en investigación

Dado que persisten las limitaciones de los tratamientos actuales para el CCRC, la investigación continua se centra en identificar nuevos objetivos moleculares y vías relacionadas con el sistema inmunitario que podrían proporcionar beneficios terapéuticos en una población de pacientes más amplia. Varias estrategias inmunoterapéuticas y dirigidas experimentales se están evaluando actualmente en estudios preclínicos o ensayos clínicos de fase temprana, con el objetivo de superar los mecanismos de resistencia y abordar la heterogeneidad molecular del CCRC.

Un área importante de investigación implica la modulación de los macrófagos asociados al tumor (TAM) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC), ambas de las cuales contribuyen a la evasión inmunitaria dentro del microambiente tumoral. Se están explorando agentes que se dirigen al receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R), como pexidartinib y cabiralizumab, para agotar los TAM y reprogramar el microambiente tumoral hacia un fenotipo más permisivo para el sistema inmunitario [^[39],^[76]]. Los ensayos clínicos de fase temprana en tumores sólidos han mostrado resultados prometedores, aunque la eficacia específica en el CCRC aún está bajo investigación [^[77],^[78]].

Otra posibilidad prometedora implica los anticuerpos biespecíficos, que están diseñados para unirse simultáneamente a dos antígenos diferentes. Por ejemplo, CEA-TCB (cibisatamab), un activador de células T que se dirige al antígeno carcinoembrionario (CEA) en las células tumorales y a CD3 en las células T, ha demostrado una activación inmunitaria específica del tumor tanto in vitro como en ensayos clínicos de fase temprana para el CCRC [^[79],^[80]]. Estos agentes tienen como objetivo mejorar las respuestas inmunitarias citotóxicas al dirigir las células T específicamente a las células tumorales, minimizando así los efectos fuera del objetivo.

Las terapias emergentes también se dirigen a las vías de señalización de Wnt/ -catenina y Notch, que desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la troncalidad, la promoción de la resistencia a la terapia y la contribución a la exclusión inmunitaria en el CCRC. Las moléculas pequeñas, como ETC-159 y el inhibidor de -secretasa DAPT, están en desarrollo como inhibidores de las vías de Wnt/Notch. Estas vías son particularmente relevantes para la biología de las células madre cancerosas, que se asocian con la recurrencia del tumor y la respuesta deficiente a la quimioterapia convencional (identificador de ClinicalTrials.gov NCT02521844) [^[46],^[81]–^[83]].

Otro objetivo notable es la vía de señalización del estimulador de los genes de interferón (STING). Los agonistas de STING tienen como objetivo activar la inmunidad innata al inducir la producción de interferones de tipo I (IFN-I), mejorar la presentación de antígenos y favorecer las respuestas inmunitarias adaptativas. Estudios recientes han demostrado que la activación de la vía cGAS-STING en el CRC estimula la expresión y secreción de IFN-I y citocinas proinflamatorias, lo que a su vez mejora la activación de las células T CD8+, promueve las respuestas inmunitarias antitumorales e inhibe la progresión del CRC. En consecuencia, dirigir la vía cGAS-STING y desarrollar agentes moduladores ofrece importantes perspectivas para mejorar los resultados terapéuticos en el CRC. Aunque los datos clínicos en el CRC siguen siendo limitados, se están explorando terapias basadas en STING, incluso en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios, particularmente para potenciar las respuestas inmunitarias en tumores MSS [^[84],^[85]].

La microbiota intestinal también ha surgido como un factor clave que influye en los resultados de la inmunoterapia contra el cáncer. Los estudios preclínicos indican que la composición de la microbiota intestinal afecta significativamente tanto la respuesta a los ICI como la eficacia de la quimioterapia. En modelos murinos, gran parte de la atención se ha centrado en cómo la microbiota intestinal modula la inmunidad adaptativa durante el tratamiento con ICI. Un mecanismo propuesto implica una mejora de las respuestas antitumorales mediadas por las células T CD8+ facilitada por poblaciones microbianas específicas. Los estudios en curso que involucran el trasplante de microbiota fecal (TMF), consorcios bacterianos definidos y probióticos diseñados están evaluando su potencial para modular la inmunidad sistémica y mejorar los resultados terapéuticos en el CRC [^[86]–^[88]].

A pesar de su éxito en varios tipos de cáncer, la inmunoterapia por sí sola tiene una eficacia limitada en el CRC pMMR/MSS/MSI-L. Los ICI han mostrado un beneficio clínico mínimo en este subconjunto de pacientes, lo que subraya la necesidad de estrategias combinatorias. Los virus oncolíticos (VO) representan una nueva plataforma terapéutica con doble funcionalidad: lisis directa de las células tumorales e inmunomodulación del microambiente tumoral (TME). Es importante destacar que los VO pueden convertir los tumores "fríos", aquellos que carecen de infiltración de células inmunitarias, en tumores "calientes", que son más receptivos a los ICI. Esto se logra promoviendo la liberación de antígenos tumorales, estimulando la señalización proinflamatoria y reclutando células efectoras inmunitarias. Los estudios preclínicos y clínicos actuales que investigan las combinaciones de VO e ICI han arrojado resultados alentadores, particularmente con los VO diseñados genéticamente que expresan moléculas inmunostimulantes [^[89],^[90]].

En resumen, estos enfoques experimentales destacan un cambio creciente hacia la integración de la biología de sistemas y la inmuno-oncología para desarrollar terapias multimodales para el CRC. Si bien muchas de estas estrategias se encuentran en las primeras etapas de desarrollo, ofrecen importantes perspectivas para superar las limitaciones de los tratamientos actuales, especialmente en pacientes con MSS y enfermedad refractaria al tratamiento. Los ensayos clínicos y los estudios traslacionales en curso determinarán en última instancia qué estrategias pueden evolucionar hacia futuros estándares de atención.

Compuestos basados en metales pesados: perspectivas mecanísticas y limitaciones

Si bien la exploración de compuestos basados en metales en la terapia contra el cáncer tiene una larga historia, incluido el uso bien establecido de fármacos a base de platino, como el cisplatino, el carboplatino u oxaliplatino, en el CRC, la investigación reciente ha desplazado la atención hacia metales alternativos como el oro (Au), el rutenio (Ru) y el cobre (Cu). Estos esfuerzos se ven impulsados por la necesidad de superar las toxicidades y los mecanismos de resistencia asociados al platino. Sin embargo, a pesar de los prometedores datos in vitro e in vivo, ningún compuesto basado en metales distinto del platino (Pt) ha demostrado hasta ahora suficiente eficacia o seguridad como para ser aprobado para su uso clínico en pacientes con CRC.

El oxaliplatino, un compuesto de platino de tercera generación, sigue siendo el único agente citotóxico a base de metales aprobado para el CRC. Se utiliza ampliamente en los regímenes de primera línea, como FOLFOX y XELOX. Aunque el oxaliplatino es eficaz, se asocia con neuropatía periférica limitante de la dosis, toxicidad hematológica y efectos secundarios gastrointestinales [^[91],^[92]]. Además, la resistencia a los agentes de platino sigue siendo un obstáculo importante, lo que impulsa la búsqueda de terapias alternativas basadas en metales.

Los compuestos de oro (III) han despertado un interés considerable como alternativas prometedoras a los fármacos anticancerígenos a base de Pt debido a su similitud estructural [^[93]]. Sin embargo, el mecanismo de acción de los complejos de oro es diferente. Los estudios indican que el objetivo principal de los complejos de oro no es el ADN, sino ciertas proteínas, como la reductasa de tioredoxina (TrxR). Esto es importante, porque en el cáncer de colon, el sistema de tioredoxina, que consiste en tioredoxina-1 (Trx1) y reductasa de tioredoxina, es crucial para la homeostasis redox, la proliferación celular y la supresión de la apoptosis. Numerosos estudios han demostrado la sobreexpresión de los genes TRX1 y TRXR en los tejidos de cáncer de colon. Sus niveles elevados se correlacionan con la progresión clínica, la metástasis y un peor pronóstico [^[22],^[23],^[94],^[95]]. Los compuestos de oro, especialmente la auranofina y otros complejos de Au(I)/Au(III), han demostrado efectos citotóxicos en las líneas celulares de CRC, principalmente a través de la inhibición de la reductasa de tioredoxina, lo que conduce al estrés oxidativo y la muerte celular por apoptosis [^[96],^[97]]. Los estudios preclínicos indican que estos compuestos pueden sensibilizar las células tumorales a los quimioterapéuticos y la radioterapia [^[98],^[99]]. Sin embargo, su traslación clínica se ve obstaculizada por la escasa solubilidad, la toxicidad fuera del objetivo, la baja biodisponibilidad y la falta de datos de eficacia en humanos.

De manera similar, los complejos a base de rutenio han surgido como posibles agentes antitumorales debido a sus favorables propiedades farmacocinéticas y actividad redox. Los complejos a base de rutenio, particularmente con un ligando de ciclopentadienilo, presentan varias ventajas, como una mayor especificidad y una menor citotoxicidad. Los estudios han demostrado que los complejos de Ru exhiben efectos sinérgicos en combinación con agentes y fármacos anticancerígenos establecidos. Además, algunos complejos de Ru exhiben citotoxicidad fotoactivada, intercalación de ADN o inhibición de la topoisomerasa II, y se utilizan ampliamente como agentes fototerapéuticos, sondas biomoleculares y reactivos de bioimagen. Los complejos de rutenio luminiscentes pueden diferenciar las estructuras del ADN y tienen el potencial de utilizarse como interruptores de luz moleculares para el ADN [^[100],^[101]]. Aunque estas propiedades son atractivas para el diseño terapéutico, hasta la fecha, ningún compuesto de rutenio ha avanzado más allá de los ensayos en fase inicial en el CRC [^[101],^[102]].

A pesar de los prometedores resultados preclínicos, el entusiasmo en torno a los compuestos basados en metales debe atemperarse con la realidad de las limitaciones de la traslación. Ninguno de los complejos de metales no platino ha llegado a los ensayos de fase III ni ha demostrado un beneficio clínico en las poblaciones de CRC. Los perfiles de toxicidad, los desafíos de la formulación y la distribución impredecible complican aún más su desarrollo. Por lo tanto, si bien la justificación mecanística para explorar los complejos de oro, rutenio o cobre es científicamente válida, estos compuestos siguen siendo experimentales y deben interpretarse como complementos, en lugar de sustitutos, de las terapias establecidas. Su utilidad clínica futura depende de superar importantes barreras farmacológicas y toxicológicas. Los estudios adicionales, especialmente aquellos que integran la nanotecnología o los sistemas de administración dirigidos, pueden ayudar a desbloquear su potencial de una manera clínicamente significativa.

Administración de fármacos habilitada por la nanotecnología en el cáncer colorrectal

La nanotecnología ha surgido como una plataforma prometedora para el avance de las terapias contra el cáncer, incluido el CRC, al permitir la administración precisa de fármacos, la mejora de la farmacocinética y la reducción de la toxicidad sistémica. Los sistemas basados en nanocargas se están desarrollando activamente para abordar las limitaciones de los quimioterapéuticos convencionales y mejorar la eficacia de las terapias dirigidas y las inmunoterapias.

Las nanopartículas (NP), incluidos los liposomas, las micelas poliméricas, los dendrímeros, los marcos metal-orgánicos y los portadores de fármacos unidos a la albúmina, ofrecen varias ventajas. Su pequeño tamaño (normalmente de 10 a 100 nm), las características de superficie ajustables y el efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) permiten una acumulación preferencial dentro de los tejidos tumorales. El efecto EPR es especialmente relevante en el CRC, donde la vasculatura anormal y la mala drenaje linfático de los tumores favorecen la retención selectiva de las NP [^[103],^[104]].

Varias nanoformulaciones han entrado en evaluación preclínica (in vitro e in vivo) y clínica. Estudios preclínicos recientes fueron realizados por Huang y sus colegas, quienes encapsularon altas concentraciones de irinotecán (IRI) en liposomas (Lipo-IRI) utilizando el método de hidratación de película delgada. Los estudios in vivo en un modelo de ratón con tumor incluyeron evaluaciones farmacocinéticas, biodistribución, seguridad y eficacia terapéutica de Lipo-IRI. El perfil farmacocinético indicó que Lipo-IRI mejoró la cinética de los fármacos y prolongó el tiempo de circulación en comparación con el IRI libre. Si bien el IRI libre se eliminó rápidamente a través del sistema fagocítico mononuclear, Lipo-IRI exhibió una vida media más larga y un aumento del área bajo la curva (AUC). Además, la eliminación de Lipo-IRI se redujo en 4,8 veces en comparación con el IRI libre, lo que sugiere un tiempo de residencia prolongado en el torrente sanguíneo. En particular, una dosis de 5 mg/kg de Lipo-IRI demostró actividad antitumoral sin inducir inflamación cólica. Además, Lipo-IRI mostró una acumulación tumoral superior en comparación con el IRI libre [^[105]].

En otro estudio, se desarrolló un nuevo sistema de administración de fármacos oral utilizando nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) cargadas conjuntamente con irinotecán y el isoflavonoide daidzein (DZN). La superficie de las nanopartículas se funcionalizó con ligandos de orientación, incluido el ácido hialurónico (HA), la albúmina sérica bovina (BSA) y el quitosano, para permitir la orientación activa de los receptores expresados en el epitelio cólico. Las SLN recubiertas con HA-BSA, protegidas además por una capa de quitosano, administradas por vía oral, se dirigieron eficazmente a las células cancerosas del colon a través de los receptores CD44 y SPARC. Esta formulación aseguró una alta eficiencia de encapsulación de fármacos, biocompatibilidad y protección contra la degradación gastrointestinal. Los estudios in vivo demostraron una reducción de los marcadores tumorales y una restauración de la histología normal del colon. Este sistema de nanopartículas natural-sintético logró aproximadamente un 90% de administración dirigida y promete una terapia segura y eficaz contra el cáncer colorrectal [^[106]].

Se ha completado un ensayo clínico que involucra liposomas. Desde 2005, un estudio de fase I ha investigado CPX-1, una nueva formulación de liposomas que encapsula irinotecán y floxuridina. El estudio tuvo como objetivo determinar la dosis máxima tolerada y el perfil farmacocinético de CPX-1. Los resultados iniciales indicaron que la dosis recomendada para futuros ensayos no debe exceder las 210 unidades/m2, ya que la neutropenia y la diarrea se identificaron como toxicidades limitantes de la dosis. El control de la enfermedad, definido como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable, se observó en 11 de 15 pacientes (73,3%) con cáncer colorrectal. Un ensayo multicéntrico de la inyección de liposomas CPX-1 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado está actualmente en curso para evaluar su eficacia y seguridad (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00361842).

Además, el estudio CRACK II de fase evaluó la eficacia y la seguridad del cetuximab, el camrelizumab y el irinotecán liposomal (HR070803) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo RAS silvestre que habían recibido previamente terapia anti-EGFR. Los pacientes recibieron cetuximab (500 mg/m2), camrelizumab (200 mg) e irinotecán liposomal (60 mg/m2) cada dos semanas. Entre los 16 pacientes evaluables, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 25% y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 75%. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general (SG) fueron de 6,9 y 15,1 meses, respectivamente. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 ocurrieron en el 15,8% de los pacientes, sin que se informaran eventos de grado ≥4. Estos hallazgos sugieren que esta combinación puede representar una prometedora opción terapéutica de última línea con toxicidad manejable en el CRC de tipo RAS silvestre [^[107]].

Otros sistemas basados en nanopartículas, como los conjugados polímero-fármaco (PDC), se están investigando por su potencial para prolongar el tiempo de circulación y controlar la cinética de liberación. Un copolímero ampliamente investigado es el polietilenglicol (PEG), debido a sus propiedades hidrofílicas y biocompatibilidad. El PEG está aprobado para uso humano por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos debido a sus propiedades únicas, como baja antigenicidad, ausencia de inmunogenicidad, alta solubilidad en agua y en disolventes orgánicos y toxicidad mínima [^[108]]. Actualmente, existen dos ensayos clínicos en curso que utilizan el PEG como vehículo en el tratamiento del CCRC. El primero, un estudio de fase 2, se realiza para evaluar la eficacia y la seguridad de NKTR-102 (PEG-IRI) frente a IRI en pacientes con CCRC metastásico (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00856375), mientras que el segundo estudio (07-PIR-02), también un estudio de fase 2, está diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de NKTR-102 en combinación con cetuximab para el tratamiento de pacientes con CCRC (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00598975), pero aún no se dispone de resultados definitivos.

Un nuevo enfoque en la nanotecnología es el uso de nanopartículas de albúmina con docetaxel (Apt-NPs-DTX), que demuestran la administración dirigida de fármacos a las células tumorales, buena biocompatibilidad y liberación prolongada del fármaco, lo que resulta en mejores resultados terapéuticos [^[109]].

El concepto principal detrás de un sistema de administración de fármacos dirigida (TDDS) es transportar selectivamente agentes citotóxicos a los tejidos tumorales, minimizando al mismo tiempo la exposición a los tejidos normales. Este enfoque mejora la eficacia terapéutica y reduce los efectos adversos. Para aumentar la probabilidad de traslación clínica, un TDDS diseñado para el tratamiento del cáncer colorrectal debe demostrar una excelente biocompatibilidad, con nanopartículas (NPs) preferiblemente compuestas por excipientes aprobados por la FDA.

La albúmina, una proteína soluble en agua aprobada para uso humano por la FDA, es un excipiente prometedor en este contexto. Las NPs basadas en albúmina exhiben una biocompatibilidad excepcional, caracterizada por la no toxicidad, baja inmunogenicidad y favorable biodegradabilidad. Además, estas NPs a menudo permiten la liberación sostenida de fármacos anticancerígenos, mejorando así los perfiles farmacocinéticos y la utilización de fármacos. Cabe destacar que una formulación basada en albúmina de paclitaxel (Abraxane®) ha recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el adenocarcinoma pancreático. Esto apoya la idea de que dicha estrategia de administración también podría ser aplicable al CCRC. Yu y sus colegas fueron los primeros en desarrollar un TDDS basado en albúmina (Apt-NPs-DTX) para la administración dirigida de docetaxel (DTX) a las células de cáncer de colon. Este sistema utiliza un aptámero de ADN (AS1411) como ligando de orientación tumoral, que se une específicamente a la nucleolina, una proteína sobreexpresada en la superficie de las células de cáncer de colon. También es importante destacar que el DTX es un agente anticancerígeno de amplio espectro aprobado por la FDA. Tanto en estudios in vitro como in vivo, la formulación Apt-NPs-DTX demostró una eficacia superior contra las células de cáncer de colon en comparación con los sistemas de administración no dirigidos [^[109]].

Basándose en el éxito logrado con la administración de agentes químicos únicos, se ha desarrollado e implementado clínicamente la coadministración de dos fármacos quimioterapéuticos distintos para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Se han investigado una variedad de nanopartículas para diseñar nuevos sistemas de coadministración, que se pueden clasificar ampliamente en NPs de base inorgánica y NPs de base orgánica. Las NPs de base inorgánica incluyen principalmente nanopartículas de sílice mesoporosa, nanopartículas de óxido de hierro, nanopartículas metálicas (por ejemplo, cobre, oro o plata) y puntos cuánticos. En contraste, las NPs de base orgánica comprenden micelas poliméricas, nanopartículas poliméricas, liposomas, dendrímeros y estructuras relacionadas. Además, las plataformas de nanotecnología permiten la coadministración de combinaciones de fármacos sinérgicos o la incorporación de biomoléculas terapéuticas como el siRNA, el miRNA, los componentes CRISPR/Cas9 y los agentes inmunomoduladores. Estas capacidades respaldan la modulación concurrente de múltiples vías oncogénicas, puntos de control inmunitarios y mecanismos de resistencia. En modelos preclínicos de CCRC, se ha demostrado una mayor eficacia terapéutica y reactivación inmunitaria utilizando nanocargadores cargados con ligandos de anticuerpos, profármacos o ligandos peptídicos [^[110]].

A pesar de estos prometedores avances, la traslación clínica de la nanomedicina en el CCRC sigue siendo un desafío. Los principales obstáculos incluyen la escalabilidad de la fabricación, la heterogeneidad tumoral que afecta la captación de nanopartículas y la falta de biomarcadores predictivos sólidos para seleccionar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse. Además, los obstáculos regulatorios y el complejo comportamiento farmacocinético de las formulaciones de nanopartículas complican aún más el desarrollo clínico.

En conclusión, la nanotecnología representa una estrategia versátil y potente para optimizar el tratamiento del CCRC. Aunque varios agentes nanoterapéuticos han entrado en la práctica clínica, los avances continuos en la ciencia de los materiales, la orientación tumoral específica y las terapias combinadas racionales son fundamentales para aprovechar al máximo su potencial en la era de la oncología personalizada.

Tecnología de Quimeras de Orientación a la Proteólisis (PROTAC): Un Avance en la Degradación Selectiva de Proteínas

Actualmente, la mayoría de los fármacos de molécula pequeña aprobados actúan a través de una farmacología basada en la ocupación, un mecanismo de acción (MOA) en el que la eficacia terapéutica depende de la duración y el alcance de la interacción con el objetivo, lo que generalmente resulta en una inhibición transitoria de la función de la proteína. Desafortunadamente, el MOA no se puede aplicar a todos los objetivos biológicos, especialmente aquellos que carecen de actividad enzimática, como las proteínas de andamiaje o las proteínas que funcionan a través de la interacción proteína-proteína. En respuesta, los esfuerzos de traslación se han centrado cada vez más en el desarrollo de terapéuticos de nueva generación con mecanismos de acción alternativos, diseñados para interactuar con objetivos moleculares no tradicionales y superar los mecanismos de resistencia establecidos. Este cambio de paradigma ha ampliado el panorama terapéutico para incluir modalidades como los agentes basados en ácidos nucleicos, los péptidos diseñados, las proteínas recombinantes y los anticuerpos monoclonales. En este contexto, las quimeras de orientación a la proteólisis (PROTAC) representan una nueva clase de terapéuticos de molécula pequeña que inducen la degradación selectiva de proteínas asociadas a enfermedades a través del sistema ubiquitina-proteasoma. Este enfoque bifuncional, que vincula un ligando para una proteína diana con un reclutador de la ligasa E3 de ubiquitina, permite el "derribo" de proteínas dirigido en lugar de la simple inhibición, ofreciendo una estrategia innovadora para objetivos "no farmacológicos" en oncología, incluido el cáncer colorrectal. A diferencia de los inhibidores convencionales que requieren una unión sostenida para inhibir la función de la proteína, las PROTAC actúan de forma catalítica, redirigiendo las ligasas E3 a sustratos específicos para inducir la poliubiquitinación y la posterior degradación por el proteasoma. Esto permite una dosis más baja, efectos secundarios reducidos y el potencial para superar los mecanismos de resistencia impulsados por la sobreexpresión o la mutación del objetivo [^[111],^[112]]. En el contexto del CCRC, los estudios emergentes sugieren que las PROTAC podrían degradar eficazmente los principales impulsores oncogénicos, como el KRAS mutante G12C [^[113]], BCL-XL [^[114]], las proteínas de la familia BET [^[115]] y las proteínas CDK [^[116]].

Es importante destacar que el enfoque PROTAC ofrece una nueva estrategia para atacar proteínas previamente intratables, como las moléculas de andamiaje y los factores de transcripción, aprovechando las interacciones de unión transitorias. En los modelos de cáncer colorrectal, se están investigando las moléculas PROTAC para la degradación dirigida de los componentes de la vía de señalización Wnt/ -catenina, superando así la resistencia a los inhibidores convencionales de Wnt. Estudios previos han demostrado que las histona desmetilasas de la familia KDM3 están sobreexpresadas en las células madre del cáncer colorrectal, lo que contribuye a la tumorigénesis a través de la activación de la señalización Wnt/ -catenina. IOX1, un inhibidor conocido de KDM3, interrumpe esta vía al atacar la actividad enzimática de las proteínas KDM3. Basándose en este mecanismo, los investigadores han desarrollado PROTAC basadas en IOX1 con longitudes de enlazador optimizadas y una mayor selectividad para los isoformas de KDM3. Dos candidatos PROTAC líderes exhibieron una potencia marcadamente mejorada, uno de los cuales demostró hasta un aumento de 35 veces en la actividad in vitro y un aumento de 10 veces in vivo. Estos hallazgos resaltan el potencial terapéutico de la degradación selectiva de KDM3 como una estrategia eficaz para erradicar las CCSC del cáncer colorrectal y suprimir la tumorigénesis impulsada por Wnt [^[117]].

Sin embargo, se deben abordar varios desafíos para facilitar una traslación clínica más amplia de las PROTAC, que incluyen la mala biodisponibilidad oral, la posible degradación fuera del tumor y la penetración limitada en los tejidos. El desarrollo de PROTAC de nueva generación permeables a las células y específicas de los tejidos, así como de degradadores covalentes o controlados por la luz, está en curso [^[118]].

En resumen, la tecnología PROTAC está evolucionando rápidamente y promete mucho para el tratamiento del CCRC, particularmente para los objetivos difíciles de atacar con fármacos. La investigación y los ensayos clínicos en curso determinarán su papel en el futuro arsenal terapéutico contra el cáncer colorrectal.

Medicina Personalizada y Perfilado Molecular

El advenimiento de la medicina personalizada ha visto notables avances, particularmente en la capacidad de adaptar el tratamiento en función del perfil molecular y genético único del tumor de cada paciente. La creciente comprensión de la heterogeneidad biológica del cáncer de colon permite a los clínicos identificar subpoblaciones de pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de terapias dirigidas o inmunoterapias específicas. Este proceso se basa en un cribado genómico exhaustivo, sobre todo a través de la secuenciación de nueva generación (NGS), para detectar alteraciones viables en genes como KRAS, NRAS, BRAF, amplificación de HER2, estado de MSI/MMR o fusiones genéticas raras. Como resultado, el análisis genómico se ha convertido en un componente esencial de la toma de decisiones clínicas en el CCRC, apoyando la selección de la terapia y la estimación del pronóstico.

El desarrollo de la terapia personalizada se basa en la identificación de biomarcadores moleculares que tienen importancia pronóstica o predictiva (prediciendo el beneficio de una terapia determinada). En el CCRC, especialmente en la etapa avanzada, el estado de MSI/MMR se determina de forma rutinaria; aproximadamente el 15% de los casos de CCRC se caracterizan por MSI-H causado por una deficiencia del sistema de reparación de errores de emparejamiento (dMMR), y por mutaciones genéticas como RAS (KRAS/NRAS), BRAFV600E o amplificación del gen HER2. Los avances tecnológicos permiten un perfilado molecular tumoral cada vez más completo. Se recomienda que, en pacientes con CCRC metastásico, se considere el análisis de paneles genéticos más amplios utilizando la secuenciación de nueva generación para identificar alteraciones genómicas raras pero potencialmente viables, como fusiones o reordenamientos del gen neurotrófico tirosina quinasa (NTRK). Su confirmación permite el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (TRK) altamente eficaces basados en una terapia agnóstica (independiente de la ubicación del tumor) [^[119]–^[121]]. También se están investigando cada vez más los marcadores farmacogenéticos, como las mutaciones en el gen dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD), para identificar a las personas con un riesgo elevado de toxicidad grave por las quimioterapias basadas en fluoropirimidinas, como el 5-fluorouracilo o la capecitabina, y para modificar las dosis terapéuticas en consecuencia. Estas pruebas se realizan de forma rutinaria en Francia y están recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). A su vez, la presencia de la variante UGT1A1*28/*28 para el gen que codifica la enzima UDP-glucuronosiltransferasa aumenta el riesgo de efectos secundarios graves en el sistema hematopoyético para los pacientes que toman irinotecán. Aunque las pruebas farmacogenéticas no están directamente relacionadas con las características biológicas del tumor, forman parte de la personalización del tratamiento [^[119],^[122]].

El uso de la terapia dirigida se basa también en la elaboración de perfiles moleculares y la planificación de tratamientos individualizados. En el cáncer colorrectal, el uso del anticuerpo monoclonal adecuado depende del perfil molecular del tumor. Por lo tanto, la eficacia de los anticuerpos anti-EGFR no se limita únicamente a los pacientes con el tipo salvaje del gen RAS, sino que también depende de la ubicación del tumor. Los tumores del lado izquierdo (distal) responden mejor a los anticuerpos anti-EGFR que los del lado derecho. En consecuencia, las guías clínicas sugieren el uso preferente de estos fármacos, especialmente en pacientes con tumores del lado izquierdo, mientras que en pacientes con cáncer de colon del lado derecho, se eligen con mayor frecuencia opciones alternativas (por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF en la primera línea de tratamiento) [^[123]]. La detección de mutaciones en el gen BRAF permite una selección de terapia adecuada y puede mejorar significativamente la eficacia del tratamiento. Los pacientes con la mutación BRAFV600E responden de manera diferente a la terapia dirigida en comparación con aquellos que no tienen esta mutación [^[123]]. Un logro importante en los últimos años es la posibilidad de un tratamiento eficaz para los pacientes con la mutación BRAFV600E. El tratamiento de este grupo de pacientes se basa en el uso de una combinación de fármacos, como un inhibidor de BRAF (encorafenib) y un anticuerpo monoclonal anti-EGFR (cetuximab). El estudio BEACON confirmó la eficacia de este enfoque personalizado en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con mutación BRAFV600E. El tratamiento combinado con encorafenib y cetuximab, ya sea solo o en combinación con binimetinib, mejoró significativamente la supervivencia global y la tasa de respuesta objetiva en comparación con la terapia estándar (irinotecán/FOLFIRI + cetuximab). El régimen combinado logró una supervivencia global mediana de 9,3 meses frente a 5,9 meses en el grupo de control, lo que confirma una mejora en el pronóstico de los pacientes con la mutación BRAFV600E. Además, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 26,8% en el grupo de triple terapia, del 19,5% en el grupo de doble terapia y de solo el 1,8% en el grupo de control [^[64]]. Además, para una pequeña subpoblación de pacientes con cáncer de colon que sobreexpresan HER2 pero que no tienen mutaciones en los genes RAS y BRAF, la FDA aprobó en 2023 el uso de una terapia combinada que consiste en el inhibidor de la quinasa HER2, tucatinib (Tukysa), y el anticuerpo anti-HER2, trastuzumab (Herceptin). Los resultados de los ensayos clínicos mostraron una tasa de respuesta objetiva del 38,1% en los pacientes que recibieron tanto tucatinib como trastuzumab; el 4% logró una respuesta completa y el 35% logró una respuesta parcial. Además, la supervivencia libre de progresión mediana fue de 8,2 meses y la supervivencia global mediana fue de 24,1 meses [^[70]]. Para una pequeña subpoblación de pacientes con la mutación rara KRASG12C, que se produce solo en el 3%–5% de los pacientes con CRC (pero en aquellos con tumores RASwt, la incidencia es de aproximadamente el 10%), también ha surgido una terapia dirigida alternativa que utiliza una combinación del inhibidor sotorasib con el anticuerpo anti-EGFR panitumumab. Esta combinación ha demostrado eficacia en prolongar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en comparación con la terapia estándar. El estudio demostró que la supervivencia libre de progresión en la cohorte que recibió 960 mg de sotorasib más panitumumab fue de 5,6 meses, en comparación con 3,9 meses en el grupo de 240 mg de sotorasib y 2,2 meses en el grupo de tratamiento estándar (SOC). Esto indica que la supervivencia libre de progresión en el grupo de terapia combinada se duplicó con creces en relación con el SOC. Además, la tasa de respuesta objetiva en el grupo de sotorasib más panitumumab fue del 26,4%, casi cinco veces mayor que la observada en el grupo de 240 mg de sotorasib (5,7%), mientras que la tasa de respuesta objetiva en el grupo de SOC fue del 0%. Además, el ensayo NCI-MATCH (Molecular Analysis for Therapy Choice) destacó la relevancia de la oncología de precisión, mostrando que las terapias adaptadas a biomarcadores prolongaron significativamente la supervivencia libre de progresión en pacientes con CRC metastásico (p = 0,01). A pesar de una eficacia general modesta, los enfoques terapéuticos adaptados, particularmente en combinación, demostraron beneficio clínico y respaldan la integración de la elaboración de perfiles moleculares en las estrategias de tratamiento del CRC [^[71]]. Basándose en los resultados de los ensayos clínicos CodeBreak 300 (identificador ClinicalTrials.gov NCT05198934), en enero de 2025, la FDA aprobó esta combinación para los pacientes con la mutación KRASG12C [^[124]].

Los avances en la genómica del cáncer permiten la medicina de precisión en el tratamiento del CRC. El análisis de las mutaciones en los genes KRAS, NRAS, BRAF, el nivel de expresión de EGFR, el MSI y el estado dMMR permite la selección de la terapia adecuada. La secuenciación de nueva generación permite la identificación de pacientes que pueden beneficiarse de terapias dirigidas o inmunoterapia. La introducción de los llamados perfiles moleculares de los pacientes abre el camino a las terapias individualizadas, aumentando la eficacia del tratamiento y reduciendo la toxicidad [^[22],^[23]].

Conclusiones: Tendencias epidemiológicas y direcciones terapéuticas en el cáncer colorrectal

A pesar de los avances en la terapia, la prevención y la educación sanitaria, los datos epidemiológicos relativos al cáncer colorrectal siguen siendo insatisfactorios. Muchas regiones del mundo están experimentando un aumento tanto en el número de nuevos casos de CRC como en las muertes relacionadas con el CRC, lo que subraya la creciente necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento eficaces y una planificación adecuada de los recursos sanitarios.

En 2020, el número de nuevos casos de CRC alcanzó aproximadamente 1,93 millones, con casi 900 000 muertes [^[125]]. En 2021, la incidencia aumentó a 2,19 millones de casos y 1,044 millones de muertes [^[126]]. Las proyecciones indican que en 2040, el número de casos aumentará en aproximadamente un 63%, superando los 3,15 millones anuales. Se espera que los mayores aumentos relativos se produzcan en regiones con pocos recursos, como el África subsahariana (+95%) y la región del Mediterráneo oriental (+92%) [^[125]]. En los Estados Unidos, se estimó que en 2024 se diagnosticarían 152 810 nuevos casos de CRC, con aproximadamente 53 000 muertes asociadas [^[127]]. Son particularmente preocupantes las tendencias observadas en individuos menores de 55 años, donde tanto la incidencia como las tasas de mortalidad aumentan anualmente en un 1%–2% [^[128],^[129]]. Cabe destacar que el CRC se ha convertido en la principal causa de muerte por cáncer entre los hombres menores de 50 años y en la segunda causa entre las mujeres del mismo grupo de edad [^[130]]. En Europa, aunque la tendencia general indica una disminución de la mortalidad por CRC, un 4,8% en hombres y un 9,5% en mujeres desde 2018, probablemente debido a la implementación de programas de detección eficaces y a los avances en el tratamiento, se observa una tendencia opuesta en las poblaciones menores de 50 años. Estos aumentos son particularmente evidentes en países como Polonia, el Reino Unido e Italia [^[131]]. Al mismo tiempo, las disparidades socioeconómicas y sistémicas siguen siendo un factor importante que afecta directamente a los resultados del tratamiento del CRC. En los países en desarrollo con un bajo índice de desarrollo humano (L-HDI), particularmente en regiones como el África subsahariana y el sur de Asia, el acceso limitado a la colonoscopia, el tratamiento oncológico y la infraestructura sanitaria se traduce en un diagnóstico tardío y peores resultados clínicos [^[64],^[132]]. La falta de programas de detección a nivel nacional, junto con la financiación inadecuada de los sistemas de salud pública, contribuye a las persistentes disparidades en la supervivencia de los pacientes.

Estos datos indican claramente que el cáncer colorrectal representa una creciente preocupación para la salud mundial. El aumento particularmente dinámico de la incidencia del CRC en los países en desarrollo, junto con el acceso limitado a los recursos de diagnóstico y terapéuticos, destaca la urgente necesidad de intensificar los esfuerzos preventivos y de desarrollar estrategias de tratamiento modernas que tengan en cuenta tanto la accesibilidad sistémica como la rentabilidad.

Paralelamente, las terapias actuales para el CRC siguen enfrentando varias limitaciones críticas, entre ellas la resistencia, la toxicidad y la falta de eficacia en algunos pacientes. El desarrollo de la medicina personalizada, los sistemas de administración basados en la nanotecnología y los nuevos compuestos organometálicos prometen transformar el panorama terapéutico. Un enfoque interdisciplinario, que integre la innovación farmacológica, la elaboración de perfiles genéticos y los avances tecnológicos, es esencial para mejorar los resultados del tratamiento y garantizar que las terapias emergentes sean accesibles y eficaces en diversas poblaciones. Por lo tanto, los estudios preclínicos y clínicos en curso son fundamentales para abordar las lagunas terapéuticas existentes y para desarrollar estrategias que respondan a las realidades epidemiológicas y socioeconómicas cambiantes del CRC en todo el mundo.