El papel fundamental de la transición epitelio-mesenquimal (TEM) en la progresión del cáncer colorrectal y los resultados terapéuticos.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, debido en gran medida a la progresión metastásica y a la resistencia terapéutica. A pesar de los avances en la detección precoz y el tratamiento sistémico, una proporción considerable de pacientes desarrolla una enfermedad que es refractaria a las terapias convencionales. La transición epitelio-mesenquimal (TEM) es un programa celular dinámico y reversible que influye de manera crucial en la progresión del CCR. En lugar de funcionar como un interruptor binario, se comprende cada vez más que la TEM en el CCR es, en realidad, plasticidad epitelio-mesenquimal (PEM), en la que las células tumorales ocupan estados epiteliales/mesenquimales parciales o híbridos.

Estos fenotipos intermedios conservan características epiteliales al tiempo que activan programas mesenquimales, lo que permite la invasión colectiva, el comportamiento similar al de las células madre, la evasión inmunitaria y la resistencia a la terapia. Esta revisión proporciona un análisis exhaustivo de los factores moleculares que impulsan la TEM y la PEM en el CCR, incluidos los factores de transcripción asociados a la TEM (por ejemplo, SNAIL, ZEB1), las vías de señalización clave (por ejemplo, TGF- , Wnt/ -catenina, Notch) y los reguladores epigenéticos, como la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y los ARN no codificantes. Se examina en detalle el papel del microambiente tumoral, en particular los fibroblastos asociados al cáncer y los macrófagos asociados al tumor, en la estabilización de los estados híbridos de TEM a través de la señalización paracrina y el intercambio metabólico. Es importante destacar que la PEM y los estados híbridos de TEM se señalan como contribuyentes centrales a la resistencia frente a la quimioterapia, la terapia dirigida, la radioterapia y la inmunoterapia, impulsada por la flexibilidad fenotípica en lugar de la conversión mesenquimal irreversible.

Se analizan las estrategias terapéuticas emergentes dirigidas a la señalización asociada a la TEM, la plasticidad epigenética y las interacciones TEM-inmunitarias, junto con el potencial de los enfoques de biopsia líquida para monitorizar dinámicamente los estados de TEM durante el tratamiento. Una comprensión más profunda de la plasticidad epitelio-mesenquimal y los estados híbridos de TEM es esencial para el desarrollo de terapias combinadas racionales y estrategias guiadas por biomarcadores destinadas a superar la resistencia terapéutica y limitar la progresión metastásica en el cáncer colorrectal.