Descubrimiento de inhibidores de STAT3 de molécula pequeña, derivados del benzoimidazo-2-amino-1,3,4-tiadiazol carboxilato, para la terapia del carcinoma colorrectal.

Para identificar fármacos candidatos potentes para el cáncer colorrectal (CRC), se diseñó y sintetizó una serie de derivados de N-benzimidazol-1,3,4-tiadiazol-2-amina que presentaban diversos grupos éster, basándose en nuestras investigaciones previas. La evaluación farmacológica sistemática demostró sus efectos inhibitorios sobre la vía de señalización IL-6/JAK/STAT3 y las líneas celulares de CRC con STAT3 constitutivamente activado. Entre estos derivados, el compuesto L20 demostró la actividad antiproductiva más potente contra HCT116 (CI50 = 0,45 ± 0,05 µM) y otras líneas celulares relevantes para el CRC. Las investigaciones mecanicistas confirmaron que L20 se une directamente a la proteína STAT3 (KD = 6,16 µM), interactuando específicamente con su dominio SH2.

Esta unión resultó en una supresión dependiente de la dosis de la fosforilación de STAT3 en Y705, sin afectar los niveles totales de la proteína STAT3.

Además, L20 redujo de forma dependiente de la dosis tanto la transcripción como la expresión de ciclina-D1 y c-Myc, dos efectores descendentes críticos de STAT3.

Además, indujo el arresto del ciclo celular y promovió la apoptosis en las células HCT116 de forma dependiente de la concentración. En particular, en un modelo murino de xenoinjerto subcutáneo MC38, la administración de L20 (20 mg/kg, i.p.) suprimió significativamente el crecimiento tumoral, logrando una tasa de inhibición del crecimiento tumoral del 59,8 %.

Estos resultados resaltan el potencial de L20 como un nuevo candidato para la terapia del CRC y establecen una base sólida para el desarrollo continuo de intervenciones dirigidas a STAT3 contra el CRC.