La vía de señalización Wnt/β-catenina es la cascada que se altera con mayor frecuencia en el cáncer colorrectal (CCR), y la acumulación de β-catenina en el núcleo es la característica distintiva de la activación de la señalización Wnt/β-catenina.
Sin embargo, a pesar de los amplios esfuerzos de investigación, los reguladores moleculares que controlan la translocación nuclear de β-catenina siguen siendo poco conocidos. La enzima desubiquitinasa USP22 está estrechamente relacionada con la tumorigénesis del CCR, aunque el mecanismo subyacente sigue sin estar claro. En nuestro estudio, identificamos que USP22 estaba sobreexpresada en el CCR y estaba estrechamente asociada con la activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina. En el estudio del mecanismo, demostramos por primera vez que USP22 desubiquitina β-catenina de forma dependiente de la actividad desubiquitinasa para facilitar su translocación nuclear y mejorar la activación de la vía Wnt, lo que promueve la proliferación de las células del CCR.
Además, revelamos que USP22 se auto-desubiquitina y se estabiliza a sí misma.
Además, identificamos que la berberina (BBR), un potente inhibidor de USP22, suprimió eficazmente la activación de la vía Wnt y la proliferación de las células del CCR al dirigirse a USP22. En particular, BBR redujo la capacidad de formación de tumores, mostró una toxicidad considerable hacia las células madre cancerosas y superó la resistencia a la quimioterapia. En conjunto, nuestros hallazgos dilucidaron que USP22 promueve la progresión del CCR mediante la desubiquitinación de β-catenina y la promoción de su posterior translocación al núcleo, y destacaron que BBR es un posible agente terapéutico para el tratamiento del CCR como un nuevo inhibidor de USP22.
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