La eficacia del tratamiento con células T de receptor de antígeno quimérico (CAR) en cánceres sólidos está limitada por la inmunosupresión en el microambiente tumoral (TME). La prostaglandina E2 (PGE2) es un factor clave que inhibe localmente la función de las células T. Hipotetizamos que la ablación dirigida del señalamiento de PGE2 en las células CAR-T puede mejorar su actividad en tumores sólidos ricos en PGE2. Aquí generamos células CAR-T knockout doblemente deficientes para los receptores de PGE2 EP2 y EP4 (EP2-/-EP4-/-) mediante ingeniería CRISPR-Cas9.
Las células CAR-T EP2-/-EP4-/- se expandieron sin restricciones en presencia de PGE2.
Además, controlaron eficazmente modelos de xenografta sinténicos y humanos in vivo, lo que estuvo acompañado por la acumulación intratumoral y persistencia de células T modificadas. También se observó una actividad antitumoral mejorada contra muestras tumorales derivadas de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), cáncer colorrectal (CRC) y cáncer neuroendocrino (NET). Nuestros datos revelan el impacto perjudicial del supresor mediado por PGE2 en la eficacia de las células CAR-T y destacan el objetivo EP2 y EP4 como una estrategia potencial.
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