Análisis radiómico combinado con factores de riesgo clínicos para la predicción preoperatoria de metástasis linfáticas en el cáncer colorrectal: un estudio multicéntrico.

El CRC es una neoplasia altamente agresiva que afecta al sistema digestivo. En 2022, el CRC se situó como el tercer cáncer más prevalente a nivel mundial, representando el 9,6% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer. Además, el CRC fue responsable del 9,3% de todas las muertes relacionadas con el cáncer, lo que lo convierte en la segunda causa principal de mortalidad por cáncer a nivel mundial [^[1],^[2]]. El enfoque de tratamiento para los pacientes con CRC se basa en la estadificación TNM, que evalúa el tumor primario (T), la afectación de los ganglios linfáticos (N) y la metástasis a distancia (M) [^[3]]. Numerosos estudios indican que el estado de los ganglios linfáticos regionales (LNM) preoperatorio es un factor crucial para determinar el plan y el alcance quirúrgico, influyendo significativamente en la supervivencia y el pronóstico postoperatorio en los pacientes con CRC [^[4]–^[6]].

La investigación indica que los pacientes con factores de alto riesgo representan aproximadamente el 70-80% de la población de pacientes con CRC en estadio temprano. Sin embargo, la afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM) se detecta solo en aproximadamente el 10% de los pacientes en estadio temprano, lo que sugiere que aproximadamente el 60% de estos pacientes pueden estar recibiendo un tratamiento excesivo [^[7]]. Por lo tanto, los métodos actuales para la evaluación preoperatoria de LNM carecen de precisión. La tendencia a sobreestimar el riesgo de LNM ha llevado a cirugías innecesarias, exponiendo a muchos pacientes a un trauma quirúrgico y aumentando los costos de la atención médica. Para mejorar la precisión a nivel individual y reducir el tratamiento excesivo, existe una necesidad crítica de modelos predictivos capaces de evaluar con precisión la afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM) en estadio temprano en entornos clínicos.

Actualmente, el diagnóstico preoperatorio de CRC se basa principalmente en técnicas de imagenología convencionales, que incluyen la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) [^[8]]. Estas modalidades ofrecen información anatómica y morfológica de la región colorectal, lo que apoya los procesos de diagnóstico. Sin embargo, estos métodos tienen una precisión predictiva limitada para la afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM). Según la Sociedad Americana de Cirujanos de Colon y Recto (ASCRS), la TC tiene una sensibilidad del 55% y una especificidad del 74% en la detección de LNM regionales en el cáncer de recto, mientras que la RM muestra una sensibilidad del 66% y una especificidad del 76%. Estos hallazgos sugieren que las técnicas de imagenología convencionales son inadecuadas para la predicción precisa de LNM regionales en el CRC. El diagnóstico basado en la imagenología convencional depende principalmente de las observaciones directas de los radiólogos, que se ven influenciadas por su experiencia, conocimientos y la calidad del equipo de imagenología. Además, los factores específicos del paciente, incluidas las características anatómicas únicas de la región colorectal de cada paciente, pueden afectar las interpretaciones de los radiólogos. Actualmente, el riesgo de tratamiento excesivo e insuficiente en los pacientes con CRC sigue siendo una preocupación, lo que podría afectar los resultados y el pronóstico del paciente. En consecuencia, existe una necesidad crítica de un enfoque capaz de predecir con precisión la afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM) preoperatoria en los pacientes con CRC.

La radiómica, un campo interdisciplinario que combina la radiología y la biología molecular, se centra en la extracción de características cuantitativas de las imágenes médicas mediante algoritmos automatizados de extracción de datos. Las características extraídas se analizan posteriormente mediante métodos computacionales, en particular el aprendizaje automático (ML), para modelar e interpretar las características histológicas subyacentes. Este enfoque facilita la toma de decisiones clínicas y apoya el avance de la medicina de precisión [^[9]–^[11]]. La aplicación combinada de la radiómica y el ML ha demostrado potencial para identificar con precisión la afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM) [^[12],^[13]].

Sin embargo, los modelos de ML basados en características radiómicas individuales a menudo enfrentan limitaciones debido a la información limitada en los datos de imagen disponibles. Los estudios han demostrado que varios factores de riesgo clínicos contribuyen sustancialmente a la afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM). La tomografía computarizada (TC) es la herramienta de diagnóstico más utilizada y rentable para los pacientes con CRC [^[14],^[15]]. En el análisis de imagenología convencional, la región de interés (ROI) del tumor se segmenta típicamente para extraer características histológicas. Sin embargo, estudios recientes sugieren que las características de imagenología de los tejidos circundantes también pueden influir en la afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM) [^[16]–^[18]]. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo predecir la afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM) preoperatoria mediante la integración de las características radiómicas del tumor y los tejidos circundantes de las imágenes de TC con los factores de riesgo clínicos. Este enfoque integrado tiene el potencial de mejorar significativamente la precisión del diagnóstico. El rendimiento predictivo del modelo se evalúa típicamente utilizando la sensibilidad, la especificidad y el área bajo la curva (AUC). Los modelos con un AUC superior a 0,9 se consideran que exhiben una eficacia diagnóstica muy alta, mientras que aquellos con valores de AUC entre 0,7 y 0,9 muestran una buena eficacia diagnóstica. Los valores de AUC inferiores a 0,7 sugieren una eficacia diagnóstica limitada. Este estudio tiene como objetivo desarrollar un modelo con un AUC superior a 0,7, lo que respaldaría su importancia clínica.

Materiales y métodos

Selección de pacientes

Este estudio retrospectivo recopiló datos de pacientes diagnosticados con CRC a través de informes de patología postoperatoria en los hospitales LHL y HZP, que abarcan el período del 1 de enero de 2020 al 31 de diciembre de 2023, con inicio de la recopilación de datos el 10 de julio de 2024. El conjunto de datos incluyó imágenes de TC con contraste de todo el abdomen, datos de laboratorio clínicos e informes de patología. Aproximadamente el 10% de estos casos correspondieron a cáncer de recto. Dado que el adenocarcinoma y el adenocarcinoma mucinoso son los tipos patohistológicos predominantes de CRC, nuestra selección de pacientes se centró principalmente en estos dos tipos. Este criterio de selección aseguró la relevancia y aplicabilidad de nuestros hallazgos, particularmente para la predicción preoperatoria de LNM.

Criterios de inclusión: 1. Edad ≥ 18 años; 2. Diagnóstico confirmado de CRC mediante informe de patología postoperatoria; 3. TC con contraste del abdomen superior o completo dentro de dos semanas antes de la cirugía; 4. Disponibilidad de información completa del caso, incluido el edad, el sexo, la presencia de comorbilidades y cualquier tratamiento preoperatorio; 5. Resultados fisiológicos y bioquímicos completos del laboratorio dentro de una semana antes de la cirugía, incluidos tres marcadores tumorales: antígeno de carbohidratos (CA199), alfa-fetoproteína (AFP) y antígeno carcinoembrionario (CEA).

Criterios de exclusión de antecedentes médicos: 1. Antecedentes de cirugías previas por otros cánceres; 2. Radioterapia adyuvante previa antes de la cirugía; 3. Mala calidad de la imagen o ubicación de la lesión no etiquetada; 4. Antecedentes de colocación de stent colorrectal.

Según la literatura relevante, los ganglios linfáticos regionales que se ven comúnmente afectados en el CRC incluyen los ganglios linfáticos mesentéricos superiores e inferiores, los ganglios linfáticos a lo largo de la aorta abdominal y las arterias ilíacas, así como los ganglios linfáticos perineales y rectales [^[19]]. Estos ganglios linfáticos son cruciales para el tratamiento y la estadificación patológica del CRC. En este estudio, el informe de patología tumoral postoperatorio sirvió como estándar de referencia para el etiquetado del modelo. La afectación de los ganglios linfáticos regionales (LNM) se etiquetó como LNM+ si estaba presente y como LNM- si estaba ausente. La ausencia de LNM se indicó como LNM-.

Se incluyeron un total de 349 pacientes en el estudio. El protocolo del estudio recibió la aprobación del comité de ética del hospital (número de aprobación: KY2024SL221 01). Dado que los datos de los pacientes se recopilaron de forma retrospectiva, se renunció al consentimiento informado. Todos los datos de los pacientes se anonimizaron para proteger la privacidad individual. La metodología para la selección de pacientes se ilustra en la Fig. 1.

Adquisición de imágenes y segmentación 3D

Para garantizar la coherencia entre los conjuntos de datos de entrenamiento y validación, se aplicaron varios pasos de preprocesamiento a las imágenes de TC. 1. Selección de imágenes de TC: Solo se seleccionaron las imágenes de TC de fase venosa tanto para los conjuntos de datos de entrenamiento como de validación, lo que garantizó la coherencia en la fase de imagenología en todos los casos. 2. Redimensionamiento de imágenes y dimensiones: Todas las imágenes de TC se redimensionaron a una dimensión consistente de 512x512 píxeles para garantizar la uniformidad en la resolución de la imagen. 3. Grosor de la imagen: Se aplicó un grosor de imagen de 5 mm a todas las imágenes, tanto en los conjuntos de datos de entrenamiento como de validación, para mantener la uniformidad en la reconstrucción 3D de los tumores. 4. Ajuste de la ventana de la imagen: Durante el proceso de segmentación de la imagen, los valores de Nivel y Ventana se establecieron en 100 y 300, respectivamente, para todas las imágenes, estandarizando el contraste y el brillo en los conjuntos de datos. Estos pasos de preprocesamiento se aplicaron de manera uniforme a los conjuntos de datos de entrenamiento y validación para garantizar que los datos utilizados para el entrenamiento y la validación del modelo fueran armonizados y comparables. En este estudio, la región de interés (ROI) colorectal se segmentó manualmente para delimitar con precisión el área del tumor, excluyendo las estructuras circundantes, como los ganglios linfáticos. La segmentación se realizó utilizando el software ITK-SNAP, con el objetivo principal de aislar el tumor dentro de la región colorectal. El área del tumor se delimitó para capturar su extensión completa, evitando la inclusión de tejido intestinal normal u otras estructuras no tumorales. Las imágenes de TC de fase venosa, que proporcionan una claridad superior para distinguir el tejido tumoral de las estructuras circundantes, guiaron el proceso de segmentación. Dada la apariencia bien definida de los tumores colorectales en las imágenes de TC, este enfoque de segmentación manual fue tanto reproducible como eficaz para capturar con precisión la región del tumor. Para garantizar la coherencia y la precisión, dos radiólogos sénior de gastroenterología revisaron y confirmaron todas las regiones del tumor segmentadas manualmente, verificando la precisión de la segmentación y asegurando que no se incluyeran estructuras adicionales, como ganglios linfáticos o tejido paracolónico, en la ROI del tumor. Para evaluar la reproducibilidad de la segmentación de la ROI, realizamos análisis del coeficiente de correlación intraclase (ICC). El ICC para la segmentación realizada por el mismo observador en el mismo paciente un día después fue de 0,973, lo que indica una excelente fiabilidad intraobservador. Además, el ICC calculado entre dos observadores diferentes que segmentaron la misma ROI del paciente fue de 0,972, lo que demuestra una fuerte concordancia interobservador. Estos resultados respaldan aún más la fiabilidad de nuestro proceso de extracción de características radiómicas. La región colorectal en este estudio se refiere al área anatómica que va desde el ciego hasta el recto, abarcando el colon, el recto y el tejido paracolónico circundante. Los puntos de referencia anatómicos clave, como los segmentos del colon y los extremos superior e inferior del recto, definen los límites de esta región. Dada la gran extensión de la región, la segmentación manual puede introducir errores notables. Por lo tanto, se empleó una herramienta automatizada para segmentar la región colorectal, lo que garantiza una imagenología completa de esta región. El método de segmentación se derivó de la herramienta Total Segmentator (https://totalsegmentator.com/r). Las imágenes obtenidas con esta herramienta fueron evaluadas y confirmadas por dos médicos de imagenología sénior, con una reproducibilidad igualmente satisfactoria. El acuerdo (coeficiente de correlación intragrupo, ICC) entre las imágenes anotadas por los médicos y las imágenes generadas por la herramienta fue de 0,994, lo que indica una fuerte concordancia. Múltiples segmentaciones automatizadas de la misma imagen del paciente utilizando la herramienta produjeron un ICC de 0,989, lo que indica una fuerte reproducibilidad.

Extracción de datos

La extracción de datos se dividió en dos partes principales: (1) datos clínicos, que incluyen tres marcadores tumorales primarios (CEA, CA19-9 y AFP), recuentos sanguíneos y resultados de pruebas bioquímicas. Una revisión de la literatura indica que los parámetros de los marcadores tumorales desempeñan un papel importante en la predicción del pronóstico postoperatorio de los pacientes con cáncer. [^[20],^[21]](Los factores clínicos se analizaron estadísticamente en la Tabla S1). Se aplicó una clasificación binaria a los marcadores tumorales CA19-9 y CEA, donde un valor de 0 indicó un resultado negativo y un valor de 1 indicó un resultado positivo. Las pruebas de sangre y bioquímicas de rutina evalúan la salud general de un paciente y su idoneidad para la cirugía, ofreciendo datos valiosos que pueden mejorar potencialmente el modelo predictivo. Por lo tanto, estos parámetros clínicos se incorporaron a nuestra recopilación de datos. El análisis radiómico captura características de alta dimensión dentro de las imágenes de TC que están más allá de la percepción visual, proporcionando una fuente de datos rica para la toma de decisiones clínicas. [^[21]–^[23]]. Las características radiómicas se extrajeron tanto de las regiones tumorales (R) como de las regiones colorrectales (C) utilizando el paquete PyRadiomics en Python (versión 3.1.0). Se extrajeron un total de 1.240 características 3D (R) y 1.240 características 3D (R + C), que abarcan histogramas, texturas y otras características relevantes. Todos los análisis y la implementación de los modelos se llevaron a cabo en un entorno Python 3.7. En este estudio, la presencia de LNM indicada en los informes de patología se utilizó como la etiqueta principal para la predicción preoperatoria. En consecuencia, se consideró que otros detalles del informe de patología, como los depósitos tumorales, tenían una relevancia mínima para nuestro análisis y resultados, y por lo tanto se excluyeron de la recopilación de datos.

Análisis estadístico

Para evaluar la capacidad de generalización del modelo, se utilizaron datos externos para la validación en este estudio. Un total de 292 pacientes del Hospital LHL se asignaron al conjunto de datos de entrenamiento, mientras que 57 pacientes del Hospital HZP constituyeron el conjunto de datos de validación. Los datos cuantitativos se expresaron como la media (desviación estándar) o la mediana (rango intercuartílico), según la distribución de los datos. Las distribuciones entre los grupos se compararon utilizando la prueba t o la prueba de rangos de Wilcoxon. Las variables categóricas se presentaron como porcentajes y se compararon utilizando la prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher.

Primero, dividimos los datos de los pacientes en un conjunto de entrenamiento y un conjunto de validación externo. Después de extraer las características utilizando métodos radiómicos, realizamos una normalización 0-1 en todas las características extraídas debido a las diferencias significativas en los rangos de los valores de las características radiómicas causadas por varios dispositivos de escaneo y configuraciones de parámetros. Estas diferencias podrían afectar potencialmente la evaluación de las características tumorales. Este proceso de normalización es un paso crucial para garantizar la comparabilidad de las características y la fiabilidad de los resultados del análisis. Luego, se aplicó LASSO para la selección inicial de las características clínicas y 3D (R + C), seguido de una selección adicional utilizando la búsqueda en cuadrícula y los métodos de validación cruzada de diez pliegues. En tercer lugar, se utilizó SVM para seleccionar las características (C), las características (R) y una combinación de ambas, para construir Model3D(R) y Model3D(R + C), respectivamente. Este estudio compara los valores de AUC de Model3D(R) y Model3D(R + C) para ilustrar las ventajas de integrar las características tumorales y colorrectales en un enfoque de modelado combinado. En cuarto lugar, se determinó que las características 3D(R + C) exhiben capacidades de modelado superiores. En consecuencia, las características clínicas de la selección se combinaron con las características 3D(R + C) para construir dos modelos: un modelo clínico único (ModelC) y un modelo clínico combinado (ModelC3D(R + C)). Luego, se compararon los rendimientos de los tres modelos: ModelC, Model3D(R + C) y ModelC_3D(R + C). En última instancia, se realizaron AUC y análisis de la curva de decisión (DCA) para los tres modelos. AUC sirve como una métrica crítica para evaluar el rendimiento de un modelo dicotómico, mientras que DCA es un método innovador para evaluar la utilidad clínica de los modelos predictivos, integrando la sensibilidad, la especificidad y el beneficio neto esperado en diferentes umbrales de riesgo para permitir una evaluación integral del modelo. En consecuencia, se identificó el modelo óptimo.

Todos los algoritmos de extracción de características y construcción de modelos se implementaron en Python (versión 3.7). Los análisis estadísticos y la extracción de características se llevaron a cabo utilizando R (versión 4.2.1). SVM se implementó con el paquete "scikit-learn" (https://scikit-learn.org/stable/). Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y se consideraron estadísticamente significativos los valores de p ≤ 0,05.

Selección de pacientes

Este estudio retrospectivo recopiló datos de pacientes diagnosticados con CRC a través de informes de patología postoperatoria en el Hospital LHL y el Hospital HZP, que abarcan el período del 1 de enero de 2020 al 31 de diciembre de 2023, y la recopilación de datos comenzó el 10 de julio de 2024. El conjunto de datos incluyó imágenes de TC con contraste de todo el abdomen, datos de laboratorio clínico e informes de patología. Aproximadamente el 10% de estos casos involucró cáncer de recto. Dado que el adenocarcinoma y el adenocarcinoma mucinoso son los tipos patohistológicos predominantes de CRC, nuestra selección de pacientes se centró principalmente en estos dos tipos. Este criterio de selección aseguró la relevancia y aplicabilidad de nuestros hallazgos, particularmente para la predicción preoperatoria de LNM.

Criterios de inclusión: 1. Edad ≥ 18 años; 2. Diagnóstico confirmado de CRC a través de un informe de patología postoperatoria; 3. TC con contraste del abdomen superior o total dentro de dos semanas antes de la cirugía; 4. Disponibilidad de información completa del caso, incluido el edad, el sexo, la presencia de comorbilidades y cualquier tratamiento preoperatorio; 5. Resultados fisiológicos y bioquímicos completos dentro de una semana antes de la cirugía, incluidos tres marcadores tumorales: antígeno carboxihidrato (CA19-9), alfa-fetoproteína (AFP) y antígeno carcinoembrionario (CEA).

Criterios de exclusión de antecedentes médicos: 1. Antecedentes de cirugías previas por otros cánceres; 2. Radioterapia adyuvante previa antes de la cirugía; 3. Mala calidad de la imagen o ubicación de la lesión no etiquetada; 4. Antecedentes de colocación de un stent colorrectal.

Según la literatura relevante, los ganglios linfáticos regionales que se ven comúnmente afectados en el CRC incluyen los ganglios linfáticos mesentéricos superiores e inferiores, los ganglios linfáticos a lo largo de la aorta abdominal y las arterias ilíacas, así como los ganglios linfáticos perineales y rectales [^[19]]. Estos ganglios linfáticos son cruciales para el tratamiento y la estadificación patológica del CRC. En este estudio, el informe de patología tumoral postoperatoria sirvió como el estándar de referencia para el etiquetado del modelo. LNM se etiquetó como LNM+ si estaba presente y como LNM- si estaba ausente. La ausencia de LNM se indicó como LNM-.

Se incluyeron un total de 349 pacientes en el estudio. El protocolo del estudio recibió la aprobación del comité de ética del hospital (número de aprobación: KY2024SL221 01). Dado que los datos de los pacientes se recopilaron de forma retrospectiva, se renunció al consentimiento informado. Todos los datos de los pacientes se anonimizaron para proteger la privacidad individual. La metodología para la selección de pacientes se ilustra en la Fig. 1.

Adquisición de imágenes y segmentación 3D

Para garantizar la coherencia entre los conjuntos de datos de entrenamiento y validación, se aplicaron varios pasos de preprocesamiento a las imágenes de TC. 1. Selección de imágenes de TC: Solo se seleccionaron las imágenes de TC de fase venosa tanto para los conjuntos de datos de entrenamiento como de validación, lo que garantiza la coherencia en la fase de imagen en todos los casos. 2. Redimensionamiento de imágenes y dimensiones: Todas las imágenes de TC se redimensionaron a una dimensión consistente de 512x512 píxeles para garantizar la uniformidad en la resolución de la imagen. 3. Grosor de la imagen: Se aplicó un grosor de imagen de 5 mm a todas las imágenes, tanto en los conjuntos de datos de entrenamiento como de validación, para mantener la uniformidad en la reconstrucción 3D de los tumores. 4. Ventaneo de imágenes: Durante el proceso de segmentación de imágenes, los valores de Nivel y Ventana se establecieron en 100 y 300, respectivamente, para todas las imágenes, estandarizando el contraste y el brillo en los conjuntos de datos. Estos pasos de preprocesamiento se aplicaron de manera uniforme a los conjuntos de datos de entrenamiento y validación para garantizar que los datos utilizados para el entrenamiento y la validación del modelo fueran armonizados y comparables. En este estudio, la región de interés (ROI) colorrectal se segmentó manualmente para delinear con precisión el área del tumor, excluyendo las estructuras circundantes, como los ganglios linfáticos. La segmentación se realizó utilizando el software ITK-SNAP, con el objetivo principal de aislar el tumor dentro de la región colorrectal. El área del tumor se delimitó para capturar su extensión completa, evitando la inclusión de tejido intestinal normal u otras estructuras no tumorales. Las imágenes de TC de fase venosa, que proporcionan una claridad superior en la distinción del tejido tumoral de las estructuras circundantes, guiaron el proceso de segmentación. Dada la apariencia bien definida de los tumores colorrectales en las imágenes de TC, este enfoque de segmentación manual fue tanto reproducible como eficaz para capturar con precisión la región del tumor. Para garantizar la coherencia y la precisión, dos radiólogos sénior de gastroenterología revisaron y confirmaron todas las regiones tumorales segmentadas manualmente, verificando la precisión de la segmentación y asegurando que no se incluyeran estructuras adicionales, como ganglios linfáticos o tejido paracolónico, en la ROI del tumor. Para evaluar la reproducibilidad de la segmentación de la ROI, realizamos análisis del coeficiente de correlación intraclase (ICC). El ICC para la segmentación realizada por el mismo observador en el mismo paciente un día después fue de 0,973, lo que indica una excelente fiabilidad intraobservador. Además, el ICC calculado entre dos observadores diferentes que segmentaron la misma ROI del paciente fue de 0,972, lo que demuestra una fuerte concordancia interobservador. Estos resultados respaldan aún más la fiabilidad de nuestro proceso de extracción de características radiómicas. La región colorrectal en este estudio se refiere al área anatómica que va desde el ciego hasta el recto, que abarca el colon, el recto y el tejido paracolónico circundante. Los puntos de referencia anatómicos clave, como los segmentos del colon y los extremos superior e inferior del recto, definen los límites de esta región. Dada la gran extensión de la región, la segmentación manual puede introducir errores notables. Por lo tanto, se utilizó una herramienta automatizada para segmentar la región colorrectal, lo que garantiza una imagen completa de esta región. El método de segmentación se derivó de la herramienta Total Segmentator (https://totalsegmentator.com/r). Las imágenes obtenidas con esta herramienta fueron evaluadas y confirmadas por dos médicos de radiología sénior, con una reproducibilidad igualmente satisfactoria. El acuerdo (coeficiente de correlación intragrupo, ICC) entre las imágenes anotadas por los médicos y las imágenes generadas por la herramienta fue de 0,994, lo que indica una fuerte concordancia. Múltiples segmentaciones automatizadas de la misma imagen del paciente utilizando la herramienta produjeron un ICC de 0,989, lo que indica una fuerte reproducibilidad.

Extracción de datos

La extracción de datos se dividió en dos partes principales: (1) datos clínicos, que incluyen tres marcadores tumorales primarios (CEA, CA19-9 y AFP), recuentos sanguíneos y resultados de pruebas bioquímicas. Una revisión de la literatura indica que los parámetros de los marcadores tumorales desempeñan un papel importante en la predicción del pronóstico postoperatorio de los pacientes con cáncer. [^[20],^[21]](Los factores clínicos se analizaron estadísticamente en la Tabla S1). Se aplicó una clasificación binaria a los marcadores tumorales CA19-9 y CEA, donde un valor de 0 indicó un resultado negativo y un valor de 1 indicó un resultado positivo. Las pruebas de sangre y bioquímicas de rutina evalúan la salud general de un paciente y su idoneidad para la cirugía, ofreciendo datos valiosos que pueden mejorar potencialmente el modelo predictivo. Por lo tanto, estos parámetros clínicos se incorporaron a nuestra recopilación de datos. El análisis radiómico captura características de alta dimensión dentro de las imágenes de TC que están más allá de la percepción visual, proporcionando una rica fuente de datos para la toma de decisiones clínicas. [^[21]–^[23]]. Las características radiómicas se extrajeron tanto de las regiones tumorales (R) como de las regiones colorrectales (C) utilizando el paquete PyRadiomics en Python (versión 3.1.0). Se extrajeron un total de 1240 características 3D (R) y 1240 características 3D (R + C), que abarcan histogramas, texturas y otras características relevantes. Todos los análisis y las implementaciones de los modelos se llevaron a cabo en un entorno Python 3.7. En este estudio, la presencia de LNM indicada en los informes de patología se utilizó como la etiqueta principal para la predicción preoperatoria. En consecuencia, se consideró que otros detalles del informe de patología, como los depósitos tumorales, tenían una relevancia mínima para nuestro análisis y resultados, y por lo tanto se excluyeron de la recopilación de datos.

Análisis estadístico

Para evaluar la capacidad de generalización del modelo, se utilizaron datos externos para la validación en este estudio. Un total de 292 pacientes del Hospital LHL se asignaron al conjunto de datos de entrenamiento, mientras que 57 pacientes del Hospital HZP constituyeron el conjunto de datos de validación. Los datos cuantitativos se expresaron como la media (desviación estándar) o la mediana (rango intercuartílico), según la distribución de los datos. Las distribuciones entre los grupos se compararon utilizando la prueba t o la prueba de rangos de Wilcoxon. Las variables categóricas se presentaron como porcentajes y se compararon utilizando la prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher.

En primer lugar, dividimos los datos de los pacientes en un conjunto de entrenamiento y un conjunto de validación externo. Después de extraer las características utilizando métodos radiómicos, realizamos una normalización 0-1 en todas las características extraídas debido a las diferencias significativas en los rangos de los valores de las características radiómicas causadas por varios dispositivos de escaneo y configuraciones de parámetros. Estas diferencias podrían afectar potencialmente la evaluación de las características tumorales. Este proceso de normalización es un paso crucial para garantizar la comparabilidad de las características y la fiabilidad de los resultados del análisis. A continuación, se aplicó LASSO para la selección inicial de las características clínicas y 3D (R + C), seguida de una selección adicional utilizando la búsqueda en cuadrícula y los métodos de validación cruzada de diez pliegues. En tercer lugar, se utilizó SVM para seleccionar las características (C), las características (R) y una combinación de ambas, con el fin de construir Model3D(R) y Model3D(R + C), respectivamente. Este estudio compara los valores de AUC de Model3D(R) y Model3D(R + C) para ilustrar las ventajas de integrar las características tumorales y colorrectales en un enfoque de modelado combinado. En cuarto lugar, se determinó que las características 3D(R + C) exhiben capacidades de modelado superiores. En consecuencia, las características clínicas de la selección se combinaron con las características 3D(R + C) para construir dos modelos: un modelo clínico único (ModelC) y un modelo clínico combinado (ModelC3D(R + C)). A continuación, se compararon los rendimientos de los tres modelos: ModelC, Model3D(R + C) y ModelC_3D(R + C). En última instancia, se realizaron AUC y análisis de la curva de decisión (DCA) para los tres modelos. El AUC sirve como una métrica crítica para evaluar el rendimiento de un modelo dicotómico, mientras que el DCA es un método innovador para evaluar la utilidad clínica de los modelos predictivos, integrando la sensibilidad, la especificidad y el beneficio neto esperado en diferentes umbrales de riesgo para permitir una evaluación integral del modelo. En consecuencia, se identificó el modelo óptimo.

Todos los algoritmos de extracción de características y construcción de modelos se implementaron en Python (versión 3.7). Los análisis estadísticos y la extracción de características se llevaron a cabo utilizando R (versión 4.2.1). SVM se implementó con el paquete "scikit-learn" (https://scikit-learn.org/stable/). Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y se consideraron estadísticamente significativos los valores de p ≤ 0,05.

Resultados

Población del estudio y datos básicos

Se incluyeron un total de 349 pacientes en este estudio, que se dividieron en un conjunto de datos de entrenamiento (292 del Hospital LHL) y un conjunto de datos de validación externo (57 del Hospital HZP). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los conjuntos de datos de entrenamiento y validación en términos de factores demográficos. La Tabla 1 presenta las características básicas de los pacientes. Un total de 139 pacientes presentaban informes de patología postoperatoria que mostraban un estado LNM+ (110 en el grupo de entrenamiento; 29 en el grupo de validación) (Tabla 1).

Construcción del modelo

En este estudio, se consideró un total inicial de 20 características clínicas, junto con 1240 características de colon y 1240 características de la región de interés (ROI) de la histología de la imagen. Después de la selección LASSO, el conjunto de características final incluyó 3 características clínicas, 2 características 3D (C) y 4 características 3D (R), que consistieron en 1 factor morfológico y 4 factores de alta dimensión (Tabla S2).

Comparación entre Model3D(R + C) y Model_3D(R)

Una comparación entre Model3D(R + C) y Model3D(R) mostró que el AUC de Model3D(R + C) fue mayor que el de Model3D(R) tanto en el conjunto de datos de entrenamiento (AUC = 0,733 (IC del 95%: [0,693, 0,773]) frente a 0,696 (IC del 95%: [0,655, 0,737]), Fig. 2A) como en el conjunto de datos de validación (AUC = 0,641 (IC del 95%: [0,590, 0,692]) frente a 0,563 (IC del 95%: [0,507, 0,619]), Fig. 2B). Con base en estos hallazgos, pretendemos emplear las características 3D(R + C) en los procesos de modelado posteriores.

Comparación entre Model3D(R + C), ModelC y ModelC_3D(R + C)

Una comparación de Model3D(R + C), ModelC y ModelC3D(R + C) revela que ModelC3D(R + C) demuestra un rendimiento superior en términos de AUC en ambos conjuntos de datos: entrenamiento (AUC = 0,858 (IC del 95%: [0,826, 0,890]) frente a 0,733 (IC del 95%: [0,693, 0,773]) frente a 0,635 (IC del 95%: [0,585, 0,685]), Fig. 2C) y validación (AUC = 0,833 (IC del 95%: [0,787, 0,879]) frente a 0,641 (IC del 95%: [0,590, 0,692]) frente a 0,589 (IC del 95%: [0,537, 0,641]), Fig. 2D). Las curvas de DCA se presentan en la Fig. 3A. Con base en estos resultados, se identificó ModelC3D(R + C) como el modelo óptimo. Para este modelo, se analizaron las contribuciones de las características utilizando SHapley Additive exPlanations (SHAP), como se muestra en la Fig. 3B. A continuación, se compararon el AUC, la sensibilidad y la especificidad de los tres modelos (Tabla S4).

Comparación entre el modelo combinado y los modelos básicos (media, desviación estándar y tamaño de la ROI del tumor)

Una comparación del modelo combinado con los modelos basados en la media, la desviación estándar y el tamaño de la ROI del tumor muestra que el modelo combinado demuestra un rendimiento superior en términos de AUC en ambos conjuntos de datos: conjunto de entrenamiento (AUC = 0,858 frente a 0,575 frente a 0,541 frente a 0,579); conjunto de validación (AUC = 0,833 frente a 0,426 frente a 0,467 frente a 0,444). Estos resultados destacan que el modelo combinado supera significativamente a los modelos construidos directamente a partir de los parámetros básicos (Fig. 4).

Discusión

El estado de la LNM regional en el CRC es crucial para determinar la terapia adyuvante y las estrategias de resección quirúrgica. Este estudio tuvo como objetivo evaluar el valor predictivo de las características radiográficas 3D mejoradas y los factores de riesgo clínicos para la LNM preoperatoria en pacientes con CRC. La mayoría de los estudios anteriores se han centrado en extraer características histológicas del área de la lesión para la predicción de la LNM. En contraste, este estudio adoptó un enfoque más integral, incorporando no solo las características radiográficas tridimensionales de la región tumoral, sino también las características colorrectales más amplias, siempre que fuera posible. Estas características se modelaron junto con los factores de riesgo clínicos para desarrollar un modelo predictivo sólido para la LNM en pacientes con CRC [^[24]]. Predijo la LNM en pacientes con CRC utilizando tanto imágenes de TC simples como imágenes de TC de fase venosa, logrando AUC de 0,636 y 0,690, respectivamente. Por lo tanto, este estudio derivó características radiológicas exclusivamente de imágenes de TC de fase venosa, excluyendo las imágenes de TC simples de la extracción de características.

La radiómica es una técnica que extrae numerosas características de alto rendimiento a partir de imágenes médicas, incluidas las obtenidas mediante TC, RM, PET y otras modalidades. Estas características incluyen diversas propiedades, como la forma y la textura. Al procesar y analizar estas características, se puede obtener información que no es discernible a simple vista. Además, analizar todo el volumen tumoral ayuda a eliminar errores de sesgo similares a los que se encuentran en las muestras de patología, lo que ofrece una posible ventaja del análisis radiómico [^[25]]. En la radiómica convencional, los valores de las características se extraen normalmente de la región tumoral para el modelado analítico. Sin embargo, los estudios han demostrado que la región circundante también puede contener características que influyen en los resultados de la predicción. Por lo tanto, este estudio extrajo características no solo de la región tumoral, sino también de la región circundante del cáncer colorrectal.

Nuestro modelo se desarrolló utilizando únicamente la TC en fase venosa para priorizar la disponibilidad y la aplicabilidad clínica. Aunque inicialmente consideramos incorporar características de RM/PET, en la práctica clínica habitual del CRC, la TC con contraste es la más accesible, mientras que la RM y la PET no están disponibles de forma uniforme en todos los hospitales. No obstante, la RM (por ejemplo, T2 ponderada, DWI/ADC) y la PET (por ejemplo, métricas basadas en SUV) pueden proporcionar información funcional y metabólica complementaria que podría mejorar el rendimiento. Actualmente, estamos participando en intercambios de investigación con múltiples centros con el objetivo de recopilar conjuntos de datos de pacientes con CRC que tengan imágenes de TC, RM y PET disponibles, sobre los cuales exploraremos el desarrollo de un modelo predictivo multimodal de mayor rendimiento.

Extrajimos un total de 1.240 características de imagen tumoral y 1.240 características de la región colorrectal. Después del cribado LASSO, se conservaron cuatro características de imagen tumoral. Tres de ellas eran características de escala de grises de orden superior derivadas de transformaciones como el filtro wavelet y el filtro gaussiano: log.sigma.3.mm.3DglszmGrayLevelNonUniformity, wavelet.HLHglcmInverseVariance y wavelet.LHHglszmSmallAreaHighGrayLevelEmphasis. La cuarta característica refleja la compacidad del área tumoral en la imagen original, capturando las variaciones de textura dentro del tumor. Esto indica una posible fuerte correlación entre la heterogeneidad tumoral y el perfil metastásico de la metástasis en los ganglios linfáticos (LNM), ya que las características radiómicas como GLSZM, GLCM y GLDM a menudo se asocian con la heterogeneidad y la irregularidad estructural [^[26]]. Además de las cuatro características de imagen tumoral, conservamos dos características de la región colorrectal: log.sigma.3.mm.3DgldmSmallDependenceHighGrayLevelEmphasis y log.sigma.3.mm.3DglszmLowGrayLevelZoneEmphasis. Ambas características representan características de textura específicas de la región colorrectal, lo que sugiere que la textura colorrectal también puede influir en el estado de la LNM.

Basándonos en los valores SHAP obtenidos de nuestro análisis, encontramos que las características originalshapeCompactness y log-sigma3mm3Dgldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis contribuyen significativamente a nuestro modelo predictivo para la metástasis en los ganglios linfáticos. La primera refleja las propiedades geométricas del tumor, lo que sugiere que una mayor compacidad puede correlacionarse con un menor potencial metastásico. En contraste, la segunda enfatiza las áreas de alto nivel de gris que son indicativas de una mayor vascularización, lo que destaca la importancia de la biología tumoral en la predicción de la afectación de los ganglios linfáticos. Al dilucidar estas asociaciones, nuestro objetivo es proporcionar a los clínicos una comprensión más clara de cómo las características específicas de la imagen se relacionan con la biología tumoral.

Como se esperaba, el Modelo3D(R + C) demostró una mayor precisión predictiva en comparación con el Modelo3D(R) en el conjunto de validación (AUC: 0,641 (IC del 95%: [0,590, 0,692]) frente a 0,563 (IC del 95%: [0,507, 0,619])). Sin embargo, el Modelo_3D(R + C) carecía de la resolución necesaria para la predictibilidad clínica (entrenamiento: 0,733 (IC del 95%: [0,693, 0,773]); validación: 0,641 (IC del 95%: [0,590, 0,692])). En la práctica clínica, los modelos con un AUC superior a 0,7 se consideran generalmente de relevancia clínica [^[7]].

Además de las características radiológicas, ciertos factores de riesgo clínicos también pueden influir en la aparición de la LNM. Durante este estudio, se identificaron tres características clínicas mediante el cribado LASSO, siendo el CEA un marcador tumoral de uso común. Los niveles de CEA están marcadamente elevados en los pacientes con CRC, lo que convierte a este biomarcador en una herramienta crucial para la detección y el pronóstico del cáncer. En contraste, los niveles de CEA suelen ser bajos en las células normales, lo que lo convierte en un marcador del cáncer más específico [^[27],^[28]]. Sin embargo, la especificidad del CEA es insuficiente para el modelado individual, como lo demuestra el bajo rendimiento del modelo cuando se utilizó el CEA solo con otros factores de riesgo clínicos. Como muestran los resultados del Modelo C (AUC: entrenamiento: 0,635 (IC del 95%: [0,585, 0,685]); validación: 0,589 (IC del 95%: [0,537, 0,641])), estos valores son mucho más bajos que 0,7 y no son clínicamente predictivos. Por lo tanto, un único factor de riesgo clínico no puede servir como el único valor propio para el modelado. Sin embargo, según los estudios pertinentes, los factores de riesgo clínicos como el CEA siguen teniendo valor diagnóstico clínico y pueden servir como complemento del diagnóstico clínico [^[29]]. En este estudio, los factores de riesgo clínicos se combinaron con las características 3D(R + C) en el proceso de modelado. El modelo combinado Modelo C3D(R + C) demostró una mejora significativa en la capacidad discriminatoria (AUC: entrenamiento: 0,858 (IC del 95%: [0,826, 0,890]); validación: 0,833 (IC del 95%: [0,787, 0,879])). Este resultado sugiere que combinar los factores clínicos con las características 3D(R + C) es un enfoque eficaz para predecir la LNM preoperatoria. El AUC del Modelo C3D(R + C) supera los 0,8, lo que indica que nuestro modelo combinado demuestra un excelente rendimiento predictivo y, por lo tanto, tiene una importancia clínica sustancial en la predicción de la LNM preoperatoria.

El aprendizaje automático (ML) es una rama de la inteligencia artificial centrada en permitir que los sistemas informáticos aprendan patrones y regularidades a partir de los datos y, posteriormente, utilicen este conocimiento para tomar decisiones. El principio fundamental implica entrenar modelos con datos, lo que les permite realizar predicciones y juicios precisos sobre nuevos datos. Seleccionar los algoritmos de modelado más adecuados para tipos de datos específicos es crucial, ya que diferentes algoritmos producen modelos con diferentes rendimientos predictivos. En este estudio, evaluamos cinco modelos: SVM, Random Forest, XGBoost, Regresión Logística y Árbol de Decisión. Los factores clínicos y las características tridimensionales (R + C) se modelaron por separado utilizando cinco algoritmos diferentes (Entrenamiento: 0,858 (IC del 95%: [0,790, 0,876]) frente a 0,839 (IC del 95%: [0,800, 0,878]) frente a 0,803 (IC del 95%: [0,762, 0,844]) frente a 0,772 (IC del 95%: [0,730, 0,814]) frente a 0,783 (IC del 95%: [0,741, 0,825]) (Figura S1A); Validación: 0,833 (IC del 95%: [0,790, 0,876]) frente a 0,562 (IC del 95%: [0,511, 0,613]) frente a 0,533 (IC del 95%: [0,482, 0,584]) frente a 0,613 (IC del 95%: [0,570, 0,656]) frente a 0,572 (IC del 95%: [0,521, 0,623]) (Figura S1B)). Los mejores resultados de modelado se obtuvieron utilizando SVM. SVM mapea los datos en un espacio de alta dimensión utilizando una función kernel, lo que lo hace adecuado para conjuntos de datos con un alto número de características y permite la clasificación no lineal. SVM generalmente demuestra una capacidad de generalización superior [^[30]]. Estos hallazgos sugieren que la integración de SVM con la radiómica y las variables clínicas mejora la precisión de la predicción preoperatoria de la LNM en pacientes con CRC. Este enfoque tiene el potencial de mejorar la precisión de la planificación del tratamiento, lo que en última instancia contribuye a una mejor supervivencia y pronóstico del paciente. Por lo tanto, el modelo desarrollado en este estudio tiene importantes implicaciones clínicas.

La tasa de falsos positivos (FPR) es una métrica esencial para evaluar la fiabilidad del modelo en la práctica clínica. En nuestro estudio, el modelo combinado logró una FPR relativamente baja del 8,33% en la cohorte de validación, lo que indica que el modelo funcionó bien para distinguir entre tumores y casos no tumorales y produjo una alta especificidad (~91,7%) junto con una buena discriminación general (AUC > 0,83). Sin embargo, la sensibilidad en el punto de operación elegido siguió siendo moderada (55,6%), lo que implica un riesgo de falsos negativos (LNM no detectada) que requiere una interpretación cautelosa, especialmente cuando el estado de la LNM podría alterar el tratamiento. Este perfil operativo es conservador, lo que ayuda a reducir las intervenciones innecesarias y evitar el sobrediagnóstico, pero subraya la necesidad de adaptar los umbrales de decisión a las prioridades clínicas: reducir el umbral para aumentar la sensibilidad cuando evitar el infratratamiento es fundamental, y aumentar el umbral para enfatizar la especificidad cuando se busca minimizar el sobretratamiento. Para el uso de rutina, un punto de operación equilibrado (por ejemplo, cerca del índice de Youden) puede proporcionar un compromiso adecuado. Recomendamos la calibración específica del sitio y el uso de la evaluación de la calibración y el análisis de la curva de decisión para identificar los umbrales que maximicen el beneficio neto. La estratificación del riesgo basada en la probabilidad (por ejemplo, definir bandas de bajo, intermedio y alto riesgo) puede respaldar aún más la toma de decisiones matizada. Aunque se observaron algunas clasificaciones erróneas, el modelo demostró un equilibrio favorable entre la sensibilidad, la especificidad y la FPR, y está diseñado para complementar, en lugar de reemplazar, el juicio clínico en la predicción de la LNM preoperatoria en pacientes con CRC.

Este estudio está sujeto a varias limitaciones. En primer lugar, el tamaño de la muestra es relativamente pequeño. En segundo lugar, debe tenerse en cuenta que la cohorte de validación externa es pequeña (n = 57), lo que puede dar lugar a intervalos de confianza más amplios en torno a las estimaciones del rendimiento y, por lo tanto, requiere una interpretación cautelosa. Aunque el diseño de dos centros proporciona evidencia preliminar de la generalizabilidad, es necesaria una validación multicéntrica más amplia para capturar mejor la heterogeneidad entre las instituciones. Actualmente, estamos participando en intercambios de investigación con múltiples centros y esperamos recopilar y utilizar datos multicéntricos para la validación externa en trabajos posteriores. Aunque se utilizaron protocolos de imagen estandarizados, las diferencias en los modelos de escáner, la resolución de la imagen y las técnicas de adquisición aún podrían introducir variabilidad en la calidad de las imágenes, lo que puede afectar la consistencia de la extracción de características y el rendimiento del modelo en los diferentes centros. En tercer lugar, las características radiómicas de este estudio se extrajeron de la región de interés (ROI) utilizando ML. Sin embargo, la segmentación de la ROI se diseñó manualmente, lo que depende de la experiencia de los especialistas del dominio, lo que introduce desafíos en la extracción de características y limita la flexibilidad. La variabilidad de la segmentación puede propagarse a las características radiómicas a través de la ubicación de los límites, el tamaño/forma de la ROI y la inclusión o exclusión de los tejidos adyacentes. Los cambios de límite afectan predominantemente a las métricas de forma (por ejemplo, volumen, área de superficie, esfericidad/compacidad), las características de textura sensibles al límite (por ejemplo, contraste/entropía de GLCM, no uniformidad de GLRLM/GLSZM) y las características de onda o de la transformada de Laplace de alta frecuencia, mientras que las características globales del histograma de intensidad pueden ser menos sensibles a los pequeños cambios de límite. Para mitigar la variabilidad, las ROI del tumor se delimitaron manualmente en la TC en fase venosa y fueron revisadas por dos radiólogos; la segmentación automatizada del cáncer colorrectal basada en Total Segmentator mostró una excelente concordancia con las anotaciones de los expertos (ICC = 0,994) y una buena repetibilidad (ICC = 0,989), lo que respalda la estabilidad de las características en esta región. En el futuro, exploraremos la segmentación automatizada del tumor basada en el aprendizaje profundo para reducir aún más la dependencia del operador y mejorar la estabilidad entre centros.

En conclusión, el modelo desarrollado demuestra una mayor precisión en la predicción de la LNM preoperatoria en pacientes con CRC. Al utilizar este modelo, los clínicos pueden diseñar planes de tratamiento más precisos, lo que reduce los riesgos de infratratamiento y sobretratamiento. Este enfoque minimiza el daño innecesario a los pacientes y mejora significativamente la eficacia terapéutica y la calidad de vida después de la cirugía.