Introducción: Después del tratamiento curativo para el cáncer colorrectal (CRC), existe un riesgo del 15% de recurrencia. La detección temprana de una recurrencia asintomática puede llevar a opciones de tratamiento curativo. Hasta la fecha, las estrategias de seguimiento no tienen sensibilidad y especificidad óptimas. En este estudio prospectivo, nos propusimos evaluar el rendimiento diagnóstico de la tecnología eNose para detectar recurrencia de CRC después de cirugía curativa.
Materiales y métodos: Se realizó un estudio de evaluación prospectiva para investigar si la eNose puede discriminar a los pacientes con recurrencia de CRC después de resección curativa de aquellos sin recurrencia basándose en patrones de VOC durante el seguimiento. La medida principal del resultado es la precisión diagnóstica de la eNose para detectar recurrencia en pacientes con CRC.
Con aprendizaje automático, se desarrolló un modelo y se utilizaron varios métricas de rendimiento para evaluar el rendimiento diagnóstico del modelo de eNose. Resultados: En total, 406 pacientes que se sometieron a resección curativa por CRC entre 2018-2023 fueron incluidos en el estudio. Se utilizó el análisis de VOC para detectar recurrencia de CRC durante el seguimiento. Aunque el modelo de eNose demostró resultados prometedores en el conjunto de entrenamiento con una AUC de 0,90 (IC del 95%: 0,84-0,96), la precisión correspondiente de 0,56 fue baja.
Además, con una sensibilidad correspondiente de 0,52, una precisión de 0,51 y una AUC de 0,51 (IC del 95%: 0,38-0,64), las prestaciones en el conjunto de prueba disminuyeron. Conclusión: La tecnología eNose no es capaz de detectar con precisión la recurrencia de CRC después de resección curativa del tumor primario. Se necesitan estudios más grandes antes de que se pueda realizar una implementación clínica, mientras que debe abordarse la falta de reproducibilidad.
Tras el tratamiento curativo del cáncer colorrectal (CCR), aproximadamente el 15-30% de los pacientes desarrolla una recurrencia [[1]–[3]]. Detectar recurrencias asintomáticas en una etapa temprana es crucial para permitir un posible tratamiento curativo. Por lo tanto, los pacientes se someten a un seguimiento. La mayoría de las recurrencias se producen en los primeros dos años posteriores al tratamiento y se detectan mediante pruebas de imagen o evaluaciones del marcador tumoral antígeno carcinoembrionario (CEA).
En los Países Bajos, las guías de seguimiento para los estadios II y III del CCR han evolucionado hacia un enfoque basado en el CEA [[4]]. Este protocolo incluye evaluaciones regulares del CEA durante un máximo de cinco años después de la cirugía, mientras que las pruebas de imagen se limitan a una única tomografía computarizada (TC) un año después de la cirugía. La sensibilidad limitada dificulta la eficacia de las pruebas de CEA [[3],[5]]. Por ejemplo, utilizando el CEA, Kievit y colaboradores demostraron una sensibilidad del 72% para la detección de metástasis hepáticas y del 60% para las recurrencias locorregionales [[6]]. Además, el CEA es propenso a dar falsos positivos debido a enfermedades inflamatorias, tabaquismo u otros cánceres (por ejemplo, cáncer de páncreas y pulmón). Estas limitaciones justifican la búsqueda de nuevas modalidades diagnósticas para la detección de la enfermedad recurrente.
El análisis de los compuestos orgánicos volátiles (COV) en el aire exhalado está despertando interés como herramienta de diagnóstico no invasiva para la detección del CCR. Cada individuo tiene una "huella respiratoria" única, que refleja su estado de salud y está compuesta por COV, productos gaseosos del metabolismo [[7]]. Los COV pueden servir como biomarcadores de enfermedades, incluidos varios tipos de cáncer [[8]–[11]]. En el CCR, las alteraciones metabólicas y del microbioma producen perfiles de COV distintos que pueden medirse en el aire exhalado. El análisis del aliento de los COV también ha demostrado potencial en la detección de la recurrencia del CCR. Markar y colaboradores demostraron una reducción de los niveles de propanal después de la cirugía, que posteriormente aumentaron con la recurrencia, mostrando una sensibilidad del 71% y una especificidad del 91% [[7],[12]].
Los dispositivos de "nariz electrónica" (eNose) que utilizan técnicas de reconocimiento de patrones para analizar los perfiles de COV ofrecen un enfoque no invasivo para la detección del CCR. Van Keulen y colaboradores informaron de precisiones diagnósticas de 0,73 y 0,84 en la diferenciación de pacientes con CCR de adenomas avanzados e individuos sanos, respectivamente [[8]]. Una revisión sistemática y un metaanálisis de Wang y colaboradores informaron de una sensibilidad y especificidad combinadas de 0,88 y 0,85 para la detección del CCR mediante el análisis de COV y de 0,87 y 0,78 específicamente para las eNose [[13]]. Sin embargo, van Riswijk y colaboradores evaluaron recientemente la eNose para la detección del CCR en pacientes con resultados positivos en la prueba de sangre oculta en heces (FOBT), junto con la reproducibilidad y la validación externa. La eNose mostró un bajo rendimiento diagnóstico (AUC 0,54; sensibilidad 0,39, especificidad 0,68) y una baja reproducibilidad (ICC 0,22) [[14]].
Se ha demostrado que la alteración del patrón de COV después de una cirugía curativa para el CCR tiene una precisión de 0,75 [[15]]. Estudios anteriores también mostraron la capacidad de la eNose para detectar la recurrencia del CCR con una precisión diagnóstica de 0,81 [[13]]. Si la tecnología eNose puede detectar con precisión la recurrencia del CCR, podría representar una herramienta de diagnóstico mínimamente invasiva y fácil de usar para el paciente, con resultados en tiempo real. Una prueba de aliento positiva podría servir como indicador para realizar pruebas diagnósticas adicionales para localizar y estadificar el CCR recurrente.
En un estudio piloto de nuestro grupo, se estudió la viabilidad de la eNose para identificar la recurrencia local extraluminal o las metástasis del CCR. Este estudio mostró una sensibilidad y especificidad de 0,88 y 0,75, respectivamente, con una precisión general de 0,81 [[16]].
Este estudio de evaluación prospectiva tuvo como objetivo evaluar el rendimiento diagnóstico de la tecnología eNose en la detección de la recurrencia del CCR en pacientes que se habían sometido a una resección curativa del tumor primario.
Materiales y métodos
Diseño del estudio y selección de pacientes
Este estudio prospectivo se llevó a cabo en el Centro de Oncología Isala, Zwolle, Países Bajos. Entre el 1 de enero de 2020 y el 14 de abril de 2024, se pidió a los pacientes con estadios I-III, o estadio IV con metástasis sincrónicas o metacrónicas, tratados con intención curativa, que se sometieron a cirugía entre enero de 2018 y junio de 2023, que participaran. Los criterios de exclusión fueron la incapacidad para realizar la prueba de aliento, la comprensión insuficiente del idioma holandés, la resección local del tumor y otra neoplasia en los últimos cinco años (excepto el carcinoma basocelular). La inclusión de pacientes comenzó en enero de 2020, pero las primeras pruebas de aliento se realizaron en agosto de 2020 debido a la pandemia de COVID-19. El Comité de Revisión de Ética Médica (METC) de Isala, Zwolle, declaró que el protocolo del estudio no está sujeto a la Ley sobre la Investigación Médica que Involucra a Seres Humanos (WMO) (Isala METC 190110). El estudio se registró en el registro de ensayos holandés (NL9084). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de su inclusión.
Recopilación de datos de seguimiento
Durante el período del estudio, los pacientes que se sometieron a un seguimiento después de una resección curativa del CCR se sometieron a pruebas de imagen y evaluaciones de CEA de acuerdo con la guía aplicable de 2020. Las pruebas de imagen consistieron en una ecografía del hígado y una radiografía de tórax. Los resultados de las pruebas de aliento se compararon con los controles de rutina para determinar la presencia o ausencia de CCR recurrente. La confirmación histológica o citológica no fue obligatoria, ya que esto no siempre fue posible o deseable. El estándar de oro para el CCR recurrente fue la determinación durante la reunión del equipo multidisciplinario basada en al menos una TC. Las pruebas de aliento se programaron junto con las visitas de seguimiento de rutina durante los primeros tres años, o más tarde en caso de hallazgos anormales y sospecha de recurrencia. Dependiendo de la disposición del paciente, se realizaron múltiples pruebas durante el seguimiento, lo que resultó en un total de 944 pruebas de aliento en 406 pacientes. Para el análisis, se utilizó la primera prueba de aliento exitosa o la prueba en el momento de la recurrencia.
Antes de tomar las muestras de aliento, se recopilaron factores exógenos (por ejemplo, tabaquismo, medicación, alcohol, ayuno) y características endógenas del paciente (por ejemplo, índice de masa corporal (IMC) o comorbilidades específicas) que podrían influir en la composición de los COV [[17]]. El uso de suplementos se añadió como variable debido a la alta prevalencia del uso de suplementos entre los pacientes con cáncer [[18]]. El malestar durante la prueba se evaluó en una escala de 0 a 10.
Los pacientes respiraron en el dispositivo durante cinco minutos a través de una boquilla desechable provista de filtros de carbón para evitar la contaminación del aire inhalado con COV ambientales. Todos los pacientes usaron un clip nasal y se les indicó que cerraran los labios firmemente alrededor de la boquilla para evitar la contaminación con aire no filtrado. La empresa eNose capacitó a los profesionales de la salud para estandarizar la prueba de aliento.
Tecnología Aeonose™ y desarrollo del modelo
El punto final primario fue la precisión de la eNose en la detección del CCR recurrente durante el seguimiento. Las pruebas de aliento se realizaron con dos dispositivos AeonoseTM certificados por la CE de la empresa eNose (Zutphen, Países Bajos). A partir de septiembre de 2023, solo se utilizó el dispositivo más nuevo, a petición de la empresa eNose. La tecnología AeonoseTM se ha utilizado y descrito con éxito para el diagnóstico del cáncer de pulmón [[19]]. El Aeonose™ contiene tres sensores de óxido metálico de placa caliente que se comportan como semiconductores. Estos sensores contienen varios tipos de metales y agentes catalíticos. Los COV presentes en el aliento exhalado provocan una reacción redox en la superficie de los sensores, lo que a su vez cambia la conductividad medida. Las reacciones redox dependen de los COV presentes, los tipos de sensores, la dinámica de la reacción y la temperatura. El Aeonose™ utiliza el ciclo térmico, en el que la temperatura varía entre 260 y 320 °C, lo que permite la generación de señales de COV específicas. El registro del paso de este ciclo térmico con cada sensor específico obtiene un patrón específico y único que se asemeja a la composición del gas medida. Una sola prueba de aliento genera una matriz de datos de 64x36 valores de conductividad por sensor. Después del preprocesamiento, los datos se comprimen utilizando la descomposición en valores singulares para evitar el sobreajuste. La compresión de los datos genera un solo vector con una longitud de 17. Este único vector se utiliza como entrada para entrenar los diferentes algoritmos de aprendizaje automático y clasificarlos con la mayor precisión posible [[15]]. El rendimiento de los diferentes modelos de aprendizaje automático se evaluó mediante el programa de software propietario "Aethena" versión 2.64.
Los datos del aliento se dividieron en conjuntos de datos de entrenamiento (76%) y prueba (24%). El conjunto de entrenamiento se utilizó para entrenar y desarrollar el modelo, incluido el uso de la técnica de validación cruzada K-fold para evitar el sobreajuste. El conjunto de prueba se utilizó para la validación interna del algoritmo entrenado. Los datos del aliento se asignaron aleatoriamente al conjunto de entrenamiento y al conjunto de prueba, asegurando que hubiera al menos 25 pacientes con recurrencias en ambos conjuntos.
Rendimiento del modelo
Se evaluó el rendimiento del modelo, incluidos los siguientes indicadores de rendimiento: sensibilidad, especificidad, precisión, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y el área bajo la curva (AUC) de la curva de características operativas del receptor (ROC). Esperábamos que la eNose lograra una sensibilidad de al menos el 70% para la detección de la recurrencia, similar a las pruebas estándar de CEA. Esperábamos que la sensibilidad mejorara con el potencial de la capacidad de autoaprendizaje del aprendizaje automático. Se evaluó el rendimiento del modelo, y el modelo óptimo se determinó utilizando un algoritmo de Bosque Aleatorio. Un umbral de ≤0,63 proporcionó la mejor separación entre los dos grupos, optimizando la sensibilidad y la especificidad.
Análisis estadístico
El punto final primario es la precisión de la eNose en la detección del CCR recurrente. Las características de los pacientes se resumieron mediante recuento y proporción para los datos categóricos, mediante la media y la desviación estándar para los datos continuos distribuidos normalmente o mediante la mediana y el rango intercuartílico para los datos no distribuidos normalmente. Se aplicaron pruebas t, pruebas U de Mann-Whitney, pruebas de chi-cuadrado (X2) o pruebas exactas de Fisher según corresponda para evaluar las diferencias entre los grupos. Se consideró que un valor de p (bilateral) < 0,05 era significativo. Todos los análisis se realizaron utilizando el paquete estadístico SPSS versión 24.0 (SPSS, IBM, Armonk, NY, EE. UU.).
Diseño del estudio y selección de pacientes
Este estudio prospectivo se llevó a cabo en el Centro de Oncología Isala, Zwolle, Países Bajos. Entre el 1 de enero de 2020 y el 14 de abril de 2024, se pidió a los pacientes con estadios I-III, o estadio IV con metástasis sincrónicas o metacrónicas, tratados con intención curativa, que se sometieron a cirugía entre enero de 2018 y junio de 2023, que participaran. Los criterios de exclusión fueron la incapacidad para realizar la prueba de aliento, la comprensión insuficiente del idioma holandés, la resección local del tumor y otra neoplasia en los últimos cinco años (excepto el carcinoma basocelular). La inclusión de pacientes comenzó en enero de 2020, pero las primeras pruebas de aliento se realizaron en agosto de 2020 debido a la pandemia de COVID-19. El Comité de Revisión de Ética Médica (METC) de Isala, Zwolle, declaró que el protocolo del estudio no está sujeto a la Ley sobre la Investigación Médica que Involucra a Seres Humanos (WMO) (Isala METC 190110). El estudio se registró en el registro de ensayos holandés (NL9084). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de su inclusión.
Recopilación de datos de seguimiento
Durante el período de estudio, los pacientes que fueron seguidos después de una resección curativa de CRC se sometieron a pruebas de imagen y evaluaciones de CEA según la guía aplicable de 2020. Las pruebas de imagen consistieron en una ecografía del hígado y una radiografía de tórax. Los resultados de las pruebas de aliento se compararon con los controles de rutina para determinar la presencia o ausencia de CRC recurrente. La confirmación histológica o citológica no era obligatoria, ya que esto no siempre era posible o deseable. El estándar de oro para la CRC recurrente fue la determinación durante la reunión del equipo multidisciplinario, basada en al menos una tomografía computarizada (TC). Las pruebas de aliento se programaron junto con las visitas de seguimiento de rutina durante los primeros tres años, o más tarde en caso de hallazgos anormales y sospecha de recurrencia. Dependiendo de la disposición del paciente, se realizaron múltiples pruebas durante el seguimiento, lo que resultó en un total de 944 pruebas de aliento en 406 pacientes. Para el análisis, se utilizó la primera prueba de aliento exitosa o la prueba realizada en el momento de la recurrencia.
Antes de tomar las muestras de aliento, se recopilaron los factores exógenos (por ejemplo, tabaquismo, medicación, alcohol, ayuno) y las características endógenas del paciente (por ejemplo, índice de masa corporal (IMC) o comorbilidades específicas) que podrían influir en la composición de los compuestos orgánicos volátiles (COV) [[17]]. El uso de suplementos se añadió como una variable debido a la alta prevalencia del uso de suplementos entre los pacientes con cáncer [[18]]. El malestar durante la prueba se evaluó en una escala de 0 a 10.
Los pacientes respiraron en el dispositivo durante cinco minutos a través de una boquilla desechable provista de filtros de carbón para evitar la contaminación del aire inhalado con COV ambientales. Todos los pacientes usaron un clip nasal y se les indicó que cerraran los labios firmemente alrededor de la boquilla para evitar la contaminación con aire no filtrado. La empresa eNose capacitó a los profesionales de la salud para estandarizar la prueba de aliento.
Tecnología Aeonose™ y desarrollo del modelo
El punto final primario fue la precisión de eNose en la detección de CRC recurrente durante el seguimiento. Las pruebas de aliento se realizaron con dos dispositivos AeonoseTM certificados por la CE de la empresa eNose (Zutphen, Países Bajos). A partir de septiembre de 2023, solo se utilizó el dispositivo más nuevo, a petición de la empresa eNose. La tecnología AeonoseTM se ha utilizado y descrito con éxito para el diagnóstico del cáncer de pulmón [[19]]. El Aeonose™ contiene tres sensores de óxido metálico de microplaca que se comportan como semiconductores. Estos sensores contienen varios tipos de metales y agentes catalizadores. Los COV presentes en el aliento exhalado provocan una reacción redox en la superficie de los sensores, lo que posteriormente cambia la conductividad medida. Las reacciones redox dependen de los COV presentes, los tipos de sensores, la dinámica de la reacción y la temperatura. El Aeonose™ utiliza un ciclo térmico, en el que la temperatura varía entre 260 y 320 °C, lo que permite la generación de señales de COV específicas. El registro del paso de este ciclo térmico con cada sensor específico obtiene un patrón específico y único que se asemeja a la composición del gas medida. Una sola prueba de aliento genera una matriz de datos de 64x36 valores de conductividad por sensor. Después del preprocesamiento, los datos se comprimen utilizando la descomposición en valores singulares para evitar el sobreajuste. La compresión de los datos genera un solo vector con una longitud de 17. Este único vector se utiliza como entrada para entrenar los diferentes algoritmos de aprendizaje automático y para clasificarlos con la mayor precisión posible [[15]]. El rendimiento de los diferentes modelos de aprendizaje automático se evaluó mediante el programa de software propietario ‘Aethena’ versión 2.64.
Los datos del aliento se dividieron en un conjunto de datos de entrenamiento (76%) y un conjunto de datos de prueba (24%). El conjunto de datos de entrenamiento se utilizó para entrenar y desarrollar el modelo, incluido el uso de la técnica de validación cruzada K-fold para evitar el sobreajuste. El conjunto de datos de prueba se utilizó para la validación interna del algoritmo entrenado. Los datos del aliento se asignaron aleatoriamente al conjunto de datos de entrenamiento y al conjunto de datos de prueba, asegurando que hubiera al menos 25 pacientes con recurrencias en ambos conjuntos.
Rendimiento del modelo
El rendimiento del modelo se evaluó incluyendo los siguientes parámetros de rendimiento: sensibilidad, especificidad, precisión, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y el área bajo la curva (AUC) de la curva de características operativas del receptor (ROC). Esperábamos que eNose lograra una sensibilidad de al menos el 70% para la detección de la recurrencia, similar a las pruebas estándar de CEA. Esperábamos que la sensibilidad mejorara con el potencial de la capacidad de autoaprendizaje del aprendizaje automático. El rendimiento del modelo se evaluó, y el modelo óptimo se determinó utilizando un algoritmo de Random Forest. Un umbral de ≤0,63 proporcionó la mejor separación entre los dos grupos, optimizando la sensibilidad y la especificidad.
Análisis estadístico
El punto final primario es la precisión de eNose en la detección de CRC recurrente. Las características de los pacientes se resumieron mediante recuento y proporción para los datos categóricos, mediante la media y la desviación estándar para los datos continuos distribuidos normalmente o mediante la mediana y el rango intercuartílico para los datos no distribuidos normalmente. Se aplicaron pruebas t, la prueba de Mann-Whitney U, la prueba de Chi-cuadrado (X2) o la prueba exacta de Fisher según corresponda para evaluar las diferencias entre los grupos. Se consideró significativo un valor de p (de dos colas) < 0,05. Todos los análisis se realizaron utilizando el paquete estadístico SPSS versión 24.0 (SPSS, IBM, Armonk, NY, EE. UU.).
Resultados
Población del estudio
Entre enero de 2020 y abril de 2024, 498 de 748 pacientes elegibles proporcionaron consentimiento informado y fueron incluidos en el estudio, durante el cual se realizaron pruebas de aliento. Noventa y dos pacientes fueron excluidos debido a una prueba de aliento fallida (n = 38), cambios en el estado de salud (n = 30), problemas técnicos (n = 19), inclusión incorrecta (n = 3) o pérdida de seguimiento (n = 2). Un total de 406 pacientes completaron las pruebas de aliento adecuadas para el análisis. Entre estos, 63 pacientes (15%) desarrollaron una recurrencia. La edad media de la población del estudio fue de 68 años (DE 11), con un rango de 29 a 90 años. El 41% eran mujeres. Las características basales del paciente, el tumor y la prueba de aliento se presentan en la Tabla 1.
Características del tumor y la recurrencia
La prevalencia de la recurrencia fue del 15%. Sin embargo, la prevalencia diferió entre el conjunto de entrenamiento (11%) y el conjunto de prueba (25%). El 70% de las recurrencias se produjeron en un solo órgano, siendo el hígado (39%), los pulmones (27%) y la región local (20%) las localizaciones más comunes. Un equipo multidisciplinario confirmó todas las recurrencias y el 57% fueron confirmadas patológicamente. Como se esperaba, el estadio tumoral primario fue más avanzado en aquellos que presentaban CRC recurrente. Aquellos con recurrencia presentaban con mayor frecuencia CRC en estadio III y IV (p < 0,001) y una mayor proporción de tumores con reparación de errores de emparejamiento (MMR) competente, 71% frente a 59% (p = 0,020). Los pacientes con recurrencia eran más hombres (70%), sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
Las diferencias significativas en las características de la prueba de aliento entre recurrencia o no recurrencia incluyen un mayor uso del dispositivo más nuevo entre los casos de recurrencia (40% frente a 17%, p < 0,001) y un intervalo medio más largo entre la cirugía y la prueba de aliento (14 frente a 11 meses, p = 0,041).
Características de la prueba de aliento
La mayoría de los pacientes (60%) se sometieron a múltiples pruebas de aliento, que oscilaron entre una y cinco. En total, se realizaron 944 pruebas de aliento, de las cuales 851 (90%) fueron exitosas. Los fallos en las pruebas de aliento se atribuyeron a factores relacionados con el paciente (por ejemplo, disnea o pánico, n = 40) o a problemas técnicos con el dispositivo eNose o la conexión a Internet/Wi-Fi (n = 53). El malestar durante la prueba, medido en una escala de calificación numérica (0-10), tuvo una puntuación media de 1,73 (DE 1,85) y una mediana de uno, siendo cero la ausencia de malestar. El 97% de todos los pacientes expresaron su disposición a realizar futuras pruebas de aliento. Todas las pruebas de aliento se realizaron en la misma clínica ambulatoria.
Rendimiento del modelo
No se identificaron diferencias significativas en las características basales entre los pacientes del conjunto de entrenamiento y el conjunto de prueba, que se presentan en la Tabla S1. El conjunto de entrenamiento incluyó 307 pacientes, de los cuales 38 (11%) experimentaron recurrencia de la enfermedad. El modelo demostró la capacidad de discriminar entre pacientes con y sin recurrencia, logrando una sensibilidad de 0,92 (IC del 95%: 0,83-1,0) y una especificidad de 0,52 (IC del 95%: 0,46-0,58). La precisión fue de 0,56 (IC del 95%: 0,51-0,62) y el AUC de la curva ROC fue de 0,90 (IC del 95%: 0,84-0,96). Los datos analizados están disponibles en el conjunto de datos S1.
El conjunto de prueba incluyó 99 pacientes, 25 (25%) de los cuales experimentaron recurrencia. Hubo 13 verdaderos positivos, 37 falsos positivos, 12 falsos negativos y 37 verdaderos negativos en las pruebas de aliento clasificadas. El modelo demostró una sensibilidad de 0,52 (IC del 95%: 0,32-0,71) y una especificidad de 0,50 (IC del 95%: 0,39-0,61) en la detección de recurrencias. La precisión fue de 0,51 (IC del 95%: 0,41-0,60) y el AUC de la curva ROC fue de 0,51 (IC del 95%: 0,38-0,64) (Tabla 2). Bajar el umbral a ≤0,70 aumenta la sensibilidad a 0,60, pero reduce la precisión a 0,49. Seleccionamos el umbral que proporcionó la mayor precisión.
No se identificaron diferencias significativas entre las recurrencias predichas correctamente e incorrectamente, excepto por el uso de suplementos. El grupo con predicciones incorrectas tuvo una mayor prevalencia de uso de suplementos, incluidos vitaminas, minerales y hierbas (50% frente a 27%; p = 0,017). Las características del paciente, el tumor y la prueba de aliento para los pacientes con predicciones correctas e incorrectas en el conjunto de prueba se presentan en la Tabla S2.
Los pacientes sin recurrencia (n = 343) fueron seguidos durante al menos seis meses después de la prueba de aliento para verificar su estado clínico. Siete pacientes desarrollaron recurrencia durante el seguimiento. En el momento de la recurrencia, no había ninguna prueba de aliento disponible para estos pacientes, ya sea porque se negaron a realizar una prueba de aliento en ese momento, o porque la recurrencia no se detectó en el seguimiento programado y, por lo tanto, no se programó ninguna prueba de aliento. Su resultado inicial de la prueba de aliento fue positivo, mientras que el seguimiento clínico de rutina en ese momento no mostró signos de recurrencia. Estos casos se clasificaron, por lo tanto, como falsos positivos.
Población del estudio
Entre enero de 2020 y abril de 2024, 498 de 748 pacientes elegibles proporcionaron consentimiento informado y fueron incluidos en el estudio, durante el cual se realizaron pruebas de aliento. Noventa y dos pacientes fueron excluidos debido a una prueba de aliento fallida (n = 38), cambios en el estado de salud (n = 30), problemas técnicos (n = 19), inclusión incorrecta (n = 3) o pérdida de seguimiento (n = 2). Un total de 406 pacientes completaron las pruebas de aliento adecuadas para el análisis. Entre estos, 63 pacientes (15%) desarrollaron una recurrencia. La edad media de la población del estudio fue de 68 años (DE 11), con un rango de 29 a 90 años. El 41% eran mujeres. Las características basales del paciente, el tumor y la prueba de aliento se presentan en la Tabla 1.
Características del tumor y la recurrencia
La prevalencia de la recurrencia fue del 15%. Sin embargo, la prevalencia diferió entre el conjunto de entrenamiento (11%) y el conjunto de prueba (25%). El 70% de las recurrencias se produjeron en un solo órgano, siendo el hígado (39%), los pulmones (27%) y la región local (20%) las localizaciones más comunes. Un equipo multidisciplinario confirmó todas las recurrencias y el 57% fueron confirmadas patológicamente. Como se esperaba, el estadio tumoral primario fue más avanzado en aquellos que presentaban CRC recurrente. Aquellos con recurrencia presentaban con mayor frecuencia CRC en estadio III y IV (p < 0,001) y una mayor proporción de tumores con reparación de errores de emparejamiento (MMR) competente, 71% frente a 59% (p = 0,020). Los pacientes con recurrencia eran más hombres (70%), sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
Las diferencias significativas en las características de la prueba de aliento entre recurrencia o no recurrencia incluyen un mayor uso del dispositivo más nuevo entre los casos de recurrencia (40% frente a 17%, p < 0,001) y un intervalo medio más largo entre la cirugía y la prueba de aliento (14 frente a 11 meses, p = 0,041).
Características de la prueba de aliento
La mayoría de los pacientes (60 %) se sometieron a múltiples pruebas respiratorias, desde una hasta cinco. En total, se realizaron 944 pruebas respiratorias, de las cuales 851 (90 %) fueron exitosas. Los fallos en las pruebas respiratorias se atribuyeron a factores relacionados con el paciente (por ejemplo, disnea o pánico, n = 40) o a problemas técnicos con el dispositivo eNose o con la conectividad a Internet/WIFI (n = 53). Las molestias para el paciente, medidas mediante una escala de valoración numérica (0-10), tuvieron una puntuación media de 1,73 (DE 1,85) y una mediana de uno, siendo cero el valor que representa la ausencia de molestias. El 97 % de todos los pacientes expresaron su disposición a realizar pruebas respiratorias en el futuro. Todas las pruebas respiratorias se realizaron en la misma clínica ambulatoria.
Rendimiento del modelo
No hubo diferencias significativas en las características basales entre los pacientes del conjunto de entrenamiento y del conjunto de prueba, tal como se presenta en la Tabla S1. El conjunto de entrenamiento incluyó a 307 pacientes, de los cuales 38 (11 %) experimentaron recurrencia de la enfermedad. El modelo demostró la capacidad de discriminar entre pacientes con y sin recurrencia, logrando una sensibilidad de 0,92 (IC del 95 %; 0,83–1,0) y una especificidad de 0,52 (IC del 95 %; 0,46–0,58). La precisión fue de 0,56 (IC del 95 %; 0,51–0,62) y el AUC de la curva ROC fue de 0,90 (IC del 95 %; 0,84–0,96). Los datos analizados están disponibles en el Conjunto de datos S1.
El conjunto de prueba incluyó a 99 pacientes, 25 (25 %) de los cuales experimentaron recurrencia. Hubo 13 verdaderos positivos, 37 falsos positivos, 12 falsos negativos y 37 verdaderos negativos en las pruebas respiratorias clasificadas. El modelo demostró una sensibilidad de 0,52 (IC del 95 %; 0,32–0,71) y una especificidad de 0,50 (IC del 95 %; 0,39–0,61) en la detección de recurrencias. La precisión fue de 0,51 (IC del 95 %; 0,41–0,60) y el AUC de la curva ROC fue de 0,51 (IC del 95 %; 0,38–0,64) (Tabla 2). Reducir el umbral a ≤0,70 aumenta la sensibilidad a 0,60, pero reduce la precisión a 0,49. Seleccionamos el umbral que proporcionó la mayor precisión.
No se identificaron diferencias significativas entre las recurrencias predichas correctamente e incorrectamente, excepto por el uso de suplementos. El grupo con predicciones incorrectas tuvo una mayor prevalencia de uso de suplementos, incluidos vitaminas, minerales y hierbas (50 % frente a 27 %; p = 0,017). Las características del paciente, del tumor y de la prueba respiratoria para los pacientes con predicciones correctas e incorrectas en el conjunto de prueba se presentan en la Tabla S2.
Los pacientes sin recurrencia (n = 343) fueron seguidos durante al menos seis meses después de la prueba respiratoria para verificar su estado clínico. Siete pacientes desarrollaron recurrencia durante el seguimiento. En el momento de la recurrencia, no se dispuso de ninguna prueba respiratoria para estos pacientes, ya sea porque se negaron a realizar una prueba respiratoria en ese momento, o porque la recurrencia no se detectó en el seguimiento programado y, por lo tanto, no se planificó ninguna prueba respiratoria. Su resultado inicial de la prueba respiratoria había sido positivo, mientras que el seguimiento clínico de rutina en ese momento no mostró signos de recurrencia. Por lo tanto, estos casos se clasificaron como falsos positivos.
Discusión
Este estudio prospectivo evaluó el rendimiento diagnóstico de la tecnología eNose para detectar la recurrencia del cáncer colorrectal (CCR) mediante el análisis de compuestos orgánicos volátiles (COV) en el aire exhalado. Idealmente, un modelo bien ajustado presenta un rendimiento constante tanto en los conjuntos de entrenamiento como de prueba, lo que indica su generalizabilidad. Nuestro conjunto de entrenamiento mostró una sensibilidad prometedora (0,92), pero una precisión baja (0,56). En contraste, el conjunto de prueba reveló un marcado descenso en todas las métricas de rendimiento (sensibilidad 0,52, precisión 0,51), lo que sugiere que el eNose actualmente carece de utilidad clínica para detectar la recurrencia del CCR.
Al inicio de nuestro estudio, Van Keulen había publicado resultados prometedores sobre la detección del CCR basada en COV, y participamos en un estudio de validación externo [[8],[14]]. Sin embargo, sus hallazgos recientes mostraron un bajo rendimiento predictivo del eNose (AUC 0,54). Aunque estudios anteriores informaron una alta sensibilidad (0,87–0,93) y especificidad (0,78–0,89), la mayoría fueron estudios de viabilidad con tamaños de muestra limitados [[13],[20]]. Por ejemplo, la revisión de Wang et al. señaló que solo el estudio de Van Keulen incluyó una cohorte más grande (n = 447), con 70 casos de CCR [[13]]. Su sensibilidad informada (0,95) y especificidad (0,64) coinciden estrechamente con los resultados de nuestro conjunto de entrenamiento, aunque no se proporcionó la precisión. En general, estos hallazgos subrayan la necesidad de estudios más amplios para determinar si el análisis de COV puede detectar de manera confiable la recurrencia del CCR.
Varios factores pueden explicar el bajo rendimiento observado, incluido el sobreajuste, la robustez limitada, los factores endógenos y exógenos influyentes y las limitaciones técnicas. El sobreajuste, en el que un modelo funciona bien con los datos de entrenamiento, pero mal con datos no vistos, fue evidente [[21],[22]]. A pesar de aplicar la validación cruzada K-fold, la robustez siguió siendo limitada, probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra y a la baja prevalencia de recurrencia. Aunque la prevalencia general coincidió con el 15 % previsto, el desequilibrio entre los conjuntos de entrenamiento (11 %) y de prueba (25 %) puede haber sesgado las comparaciones de rendimiento. Además, el 15 % de recurrencia puede ser insuficiente para una detección confiable.
Una mayor prevalencia parece mejorar el rendimiento del modelo. Por ejemplo, el estudio de detección del cáncer de pulmón de Kort et al., con tasas de prevalencia del 40-43 %, logró un AUC de 0,87 [[19]]. Como señaló van Riswijk et al., una baja prevalencia puede afectar la precisión del modelo [[14]]. El desarrollo de un modelo robusto y generalizable probablemente requiere miles de ejemplos de entrenamiento, lo que supone un desafío en el contexto de la recurrencia del CCR [[14]].
La precisión diagnóstica de la tecnología eNose varía ampliamente entre los estudios. Múltiples factores endógenos y exógenos pueden influir en la composición de los COV, afectar los perfiles respiratorios y potencialmente confundir los resultados diagnósticos. Se han identificado variables como el tabaquismo, las comorbilidades, la dieta, la edad, el sexo, el IMC y la medicación; sin embargo, los hallazgos en la literatura siguen siendo contradictorios [[23]–[25]]. La sensibilidad de los sensores electrónicos a estas variaciones contribuye a las inconsistencias en la precisión diagnóstica entre las diferentes poblaciones de pacientes y los entornos de investigación [[20]].
En nuestro estudio, el uso de suplementos fue la única diferencia significativa, con una mayor prevalencia entre los pacientes clasificados incorrectamente (50 % frente a 27 %). Aunque no existen pruebas directas que relacionen los suplementos con la composición de los COV, algunas investigaciones sugieren que ciertos nutrientes, como las vitaminas, las hierbas y los minerales, pueden afectar la microbiota intestinal, la digestión y la salud en general, lo que indirectamente influye en la composición del aliento [[24],[26]]. Dada la amplia gama de factores que pueden alterar los perfiles de COV, controlar estos posibles factores de confusión sigue siendo un desafío en los diagnósticos basados en COV, lo que requiere un diseño de estudio cuidadoso.
Una limitación técnica inherente de los e-noses es la deriva del sensor, un cambio gradual en la salida del sensor independiente de la composición de la muestra. Esta deriva puede reducir la sensibilidad del instrumento con el tiempo, lo que aumenta la probabilidad de diagnósticos erróneos [[20]]. Durante nuestro estudio, dejamos de usar un e-nose más antiguo por recomendación de "The eNose Company". En el conjunto de prueba, las predicciones incorrectas fueron más frecuentes con el dispositivo más antiguo (53 % frente a 37 %), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Estos hallazgos destacan las preocupaciones de usabilidad que justifican una mayor investigación.
Las fortalezas de este estudio incluyen su diseño prospectivo, una cohorte de pacientes consecutivos homogénea que refleja estrechamente una población del mundo real y un protocolo de seguimiento estandarizado. También recopilamos sistemáticamente datos sobre posibles factores de confusión, lo que mejora la solidez de nuestros hallazgos. Los estudios anteriores a menudo no informaron sobre tales variables [[20]]. Si bien el tamaño de nuestra muestra cumplió con la prevalencia objetivo, el diseño de un solo centro limitó la captación y la generalizabilidad.
Este estudio ilustra tanto la promesa como las limitaciones de la tecnología eNose para detectar la recurrencia del CCR. Para mejorar la robustez del modelo y la precisión diagnóstica, las investigaciones futuras deben centrarse en ensayos multicéntricos más amplios con una mayor prevalencia de recurrencia. Sin embargo, la baja tasa de recurrencia inherente plantea desafíos para el ensamblaje de conjuntos de entrenamiento lo suficientemente grandes [[21]]. Además, la presentación sistemática de los factores de confusión es esencial para mejorar la generalizabilidad y garantizar un rendimiento confiable en los entornos clínicos.
A pesar de su potencial como herramienta de diagnóstico no invasiva, la tecnología eNose actual no es adecuada para detectar la recurrencia del CCR en la práctica clínica.
Conclusión
La tecnología eNose no puede detectar actualmente la recurrencia del CCR con la precisión suficiente y no tiene utilidad clínica. Si bien el conjunto de entrenamiento mostró una alta sensibilidad, los resultados del conjunto de prueba revelaron problemas relacionados con el sobreajuste, la variabilidad de los datos y las limitaciones técnicas. Se necesitan más investigaciones para superar estos desafíos y establecer el papel de los diagnósticos basados en COV en la vigilancia del CCR.
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