La influencia del estado de mutación de BRAF y KRAS en la asociación entre el uso de aspirina y la supervivencia después del diagnóstico de cáncer colorrectal

El uso de aspirina tras el diagnóstico de cáncer de colon se ha asociado con una mejora de la supervivencia. La identificación de subtipos de cáncer que responden al tratamiento con aspirina puede ayudar a desarrollar regímenes de tratamiento personalizados. El objetivo de este estudio fue investigar la influencia del estado de mutación de BRAF y KRAS en la asociación entre el uso de aspirina y la supervivencia general tras el diagnóstico de cáncer de colon.

Se analizó una selección aleatoria de 599 pacientes con cáncer de colon, seleccionados del Registro de Cáncer de Eindhoven, y se determinó el estado de mutación de BRAF y KRAS. Los datos sobre el uso de aspirina (80 mg) se obtuvieron de la Red de Bases de Datos PHARMO. Se utilizaron modelos de supervivencia paramétricos con distribución exponencial (de Poisson).

El uso de aspirina tras el diagnóstico de cáncer de colon se asoció con una mejora de la supervivencia general en tumores con BRAF de tipo salvaje, con una razón de tasas ajustada (RR) de 0,60 (IC del 95%: 0,44–0,83). En contraste, el uso de aspirina en tumores con BRAF mutado no se asoció con una mejora de la supervivencia (RR 1,11, IC del 95%: 0,57–2,16). El valor p para la interacción no fue significativo. El estado de mutación de KRAS no diferenció la asociación entre el uso de aspirina y la supervivencia.

El uso de aspirina a baja dosis tras el diagnóstico de cáncer de colon se asoció con una mejora de la supervivencia solo en tumores con BRAF de tipo salvaje. Sin embargo, el amplio intervalo de confianza de la razón de tasas para el uso de aspirina en pacientes con mutación de BRAF no descarta un posible beneficio. Estos resultados impiden que el estado de mutación de BRAF y KRAS se utilice como marcador para un tratamiento individualizado con aspirina, en caso de que la aspirina se convierta en un tratamiento adyuvante habitual para los pacientes con cáncer de colon en el futuro.

Citación: Frouws MA, Reimers MS, Swets M, Bastiaannet E, Prinse B, van Eijk R, et al. (2017) La influencia del estado de mutación de BRAF y KRAS en la asociación entre el uso de aspirina y la supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de colon. PLoS ONE 12(1): e0170775.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170775

Editor: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG

Recibido: 4 de octubre de 2016; Aceptado: 10 de enero de 2017; Publicado: 26 de enero de 2017

Derechos de autor: © 2017 Frouws et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor original y la fuente.

Disponibilidad de datos: Los datos son proporcionados por dos entidades externas diferentes. Los datos están disponibles en la Organización Integral de Cáncer de los Países Bajos y en el Instituto PHARMO, para los investigadores que cumplan los criterios para acceder a datos confidenciales. Ambas agencias deben determinar si la persona que solicita los datos es elegible para recibirlos, ya que los datos provienen de terceros. Las personas que pueden ser contactadas son Myrthe van Herk-Sukel (myrthe.van.herk@pharmo.nl) para los datos del Instituto PHARMO para la Investigación de Resultados de Medicamentos y Valery Lemmens (v.lemmens@iknl.nl) para los datos de la Organización Integral de Cáncer (IKNL).

Financiación: Los autores no recibieron financiación específica para este trabajo.

Conflictos de intereses: Myrthe P.P. van Herk-Sukel es empleada del Instituto PHARMO para la Investigación de Resultados de Medicamentos. Este instituto de investigación independiente realiza estudios con financiación de organismos gubernamentales y de autoridades sanitarias relacionadas, así como de varias empresas farmacéuticas. Sin embargo, este estudio no contó con financiación de una empresa farmacéutica. Los demás autores declaran no tener conflictos de intereses (ni financieros).

Ya se ha demostrado con un importante conjunto de pruebas que la aspirina tiene efectos anticancerígenos en el cáncer colorrectal (CCR) [1–5]. Los ensayos clínicos aleatorizados que investigan los beneficios cardiovasculares de la aspirina han demostrado una reducción significativa del riesgo y la mortalidad por CCR [1, 6, 7]. En pacientes con antecedentes de adenomas colorrectales, se ha demostrado que la aspirina es eficaz en la prevención de estas lesiones ^[8]. El metaanálisis más reciente de estudios observacionales realizado por Elwood et al. encontró una reducción del 25% en las muertes relacionadas con el cáncer colorrectal y una reducción del 20% en la mortalidad general ^[4]. En conjunto, estas publicaciones han dado lugar a varios ensayos clínicos aleatorizados en curso que estudian el efecto de la aspirina sobre la mortalidad por cáncer, y que actualmente se están llevando a cabo a nivel mundial: el ensayo Add-Aspirin ^[9], el ensayo Adyuvante de Aspirina para el Cáncer de Colon (NCT02467582), el ensayo ALASCCA (NCT02647099), el ensayo ASCOLT (NCT00565708) y el ensayo de Aspirina (NCT02301286).

Si los beneficios para la supervivencia son tan evidentes, ¿por qué no prescribir aspirina a todos los pacientes con cáncer colorrectal? Debido a los efectos secundarios, el uso de aspirina no está exento de riesgos: los efectos adversos comunes son los síntomas gastrointestinales superiores y el aumento de la tendencia al sangrado, lo que puede provocar epistaxis, hemorragia gastrointestinal o púrpura ^[5]. La aspirina a baja dosis, indicada para la gestión secundaria del riesgo cardiovascular, duplica aproximadamente la incidencia de hemorragia gástrica. Es probable que uno o dos pacientes de cada mil presenten una hemorragia gástrica cada año. El riesgo de hemorragia aumenta con la edad y, en pacientes de 80 años o más, este riesgo puede ser incluso de siete por cada 1000 personas por año ^[10]. Identificar qué pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con aspirina puede ayudar a desarrollar regímenes de tratamiento personalizados eficaces, reduciendo así el tratamiento excesivo y los efectos secundarios negativos asociados con la aspirina. Se ha sugerido que varios biomarcadores son diferenciadores en la asociación entre la aspirina y la mejora de la supervivencia del cáncer, sin embargo, los resultados son muy heterogéneos ^[5]. A pesar de los datos prometedores, el uso clínico de cualquier biomarcador en la práctica general es limitado, y actualmente solo se utilizan KRAS, BRAF y la inestabilidad de microsatélites en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer colorrectal ^[11].

Los oncogenes BRAF y KRAS mutados, ambos miembros de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), se observan, respectivamente, en aproximadamente el 10–20% y el 35–42% de los cánceres colorrectales esporádicos [11–13]. Se ha demostrado que las mutaciones de BRAF y KRAS influyen en la señalización de MAPK, lo que da como resultado la regulación al alza de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) ^[14]. Las mutaciones de BRAF se asocian con la presencia de una alta inestabilidad de microsatélites, el sello molecular del síndrome de Lynch ^[15]. La evidencia del ensayo CAPP2 demostró que se podría recomendar a las personas con síndrome de Lynch que consideren tomar aspirina a baja dosis diaria ^[16]. Con esta relación y la conocida interacción entre la vía de la subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PIK3CA) y la vía MAPK, la evaluación del estado de mutación de BRAF y KRAS como biomarcador molecular para el beneficio para la supervivencia asociado con el uso de aspirina podría ser el siguiente paso para desentrañar el efecto biológico de la aspirina en el cáncer de colon ^[17].

Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue investigar la asociación del uso de aspirina a baja dosis tras el diagnóstico de cáncer de colon y la supervivencia de los pacientes según el estado de mutación de BRAF y KRAS.

Los datos sobre el uso de aspirina a baja dosis (80–100 mg), obtenidos de la Red de Bases de Datos PHARMO (PHARMO, Países Bajos), se vincularon al Registro de Cáncer de Eindhoven (ECR). La validez del vínculo de estas cohortes se describió previamente ^[18]. El ECR atiende a unos 1,5 millones de habitantes en la región sur de los Países Bajos y forma parte de la Organización Integral de Cáncer a nivel nacional (IKNL). La Red de Bases de Datos PHARMO es una red basada en la población y combina datos de diferentes entornos de atención médica en los Países Bajos. Se utilizó la Base de Datos de Farmacia Ambulatoria para este estudio, que comprende los registros de dispensación de medicamentos de todas las farmacias comunitarias. Los registros de esta base de datos contienen información sobre el tipo de producto, la fecha de prescripción, la dosis y el régimen, la cantidad y la vía de administración. Los medicamentos se codifican utilizando la clasificación anatómica, terapéutica y química ^[19]. La Organización Integral de Cáncer está obligada a cumplir con la ley de protección de datos; el consentimiento informado de los pacientes para este estudio específico no era aplicable.

Como se publicó anteriormente, la aspirina iniciada o continuada tras el diagnóstico se asoció con una mejora de la supervivencia en pacientes con cáncer de colon, pero no en pacientes con cáncer de recto, en nuestra cohorte ^[20]. Por lo tanto, solo se incluyeron en este estudio los pacientes con cáncer de colon.

El estado vital de los pacientes (vivo/fallecido) se estableció a partir de los registros médicos o mediante el vínculo de los datos del registro de cáncer con los registros de población municipales. Dado que no se dispuso de información sobre la dispensación hospitalaria, el seguimiento comenzó 14 días después del diagnóstico de cáncer colorrectal (T0) y continuó hasta la fecha del último contacto (enero de 2012), la fecha de pérdida de seguimiento o la fecha de fallecimiento, lo que ocurriera primero.

También se excluyeron los pacientes que solo utilizaron aspirina antes del diagnóstico (n = 40, ver Fig. 1). Los no usuarios se clasificaron como aquellos que nunca recibieron una dispensación de aspirina o que recibieron una dispensación durante menos de 14 días después del diagnóstico de cáncer de colon. Los usuarios se definieron como aquellos que recibieron una dispensación de aspirina durante 14 días o más después del diagnóstico de cáncer de colon. La duración mediana de una dispensación fue de 30 días y el número medio de dispensaciones fue de 12 (rango 1–220).

La cohorte ECR-PHARMO, como se publicó anteriormente por Bastiaannet et al., contenía 3586 pacientes ^[20]. De esta cohorte, se recuperaron tejidos tumorales fijados en formalina y embebidos en parafina (FFPE) de 1026 pacientes con cáncer de colon que se sometieron a una resección quirúrgica entre 2002 y 2008 ^[21]. Se excluyeron 27 pacientes con más de un tumor de colon en el momento del diagnóstico de esta cohorte (Fig. 1). Además, se excluyeron 63 pacientes porque utilizaron aspirina antes del diagnóstico o con un seguimiento de menos de 14 días. De estos pacientes, se seleccionaron aleatoriamente 599 pacientes con una proporción de 1:2 para usuarios de aspirina: no usuarios, como se describió anteriormente ^[22].

No se calcularon diferencias demográficas significativas entre la cohorte total (n = 999) y los pacientes seleccionados aleatoriamente (n = 599) ^[22].

De los pacientes incluidos (n = 599), un patólogo/investigador experimentado marcó las áreas tumorales en las secciones de tumores teñidas con hematoxilina y eosina (H&E). Guiados por las láminas teñidas con H&E, se tomaron de 1 a 2 perforaciones con un diámetro de 2,0 mm y una longitud variable del foco tumoral, seguido de la extracción de ADN según lo descrito por de Jong et al. ^[21]. Para la determinación del estado de mutación de KRAS y BRAF, se realizaron ensayos de sondas de hidrólisis para las principales mutaciones conocidas (puntos calientes) en el codón 600 para BRAF, c.1799T>A; p.V600E y los codones 12 y 13 para KRAS; c.34G>A; p.G12S, c.34G>C; p.G12R, c.34G>T; p.G12C, c.35G>A; p.G12D, c.35G>C; p.G12A, c.35G>T; p.G12V, c.38G>A; p.G13D y c.37G>T; p.G13C, como se describió anteriormente ^[21]. Los ensayos de sondas de hidrólisis se analizaron utilizando el software de análisis de qPCR (CFX manager versión 3/0, Bio-Rad). La detección de mutaciones se realizó por dos observadores independientes (M.R. y R.E.). Todos los cebadores utilizados para los ensayos se describieron previamente ^[23].

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando los paquetes estadísticos SPSS (versión 20.0 para Windows, IBM SPSS statistics) y Stata (versión 12 para Windows, StataCorp LP). Las pruebas estadísticas fueron bilaterales y se consideraron significativas con un valor p inferior a 0,05.

Se utilizó un modelo de supervivencia paramétrico con una distribución exponencial (de Poisson), con el uso de aspirina como covariable que varía en el tiempo. Este método evita la introducción de sesgos relacionados con el tiempo ^[24]. Los no usuarios se definieron desde T0 hasta la fecha de fallecimiento o el final del seguimiento. Los pacientes se consideraron usuarios de aspirina desde el momento de la primera prescripción, imitando un análisis de intención de tratar. Para investigar las asociaciones diferenciales del uso de aspirina con la supervivencia general por subtipo tumoral molecular, se realizaron análisis estratificados para BRAF de tipo salvaje/BRAF mutado y KRAS de tipo salvaje/KRAS mutado, seguidos de un análisis de interacción. El análisis de interacción se realizó incluyendo un producto cruzado del estado de mutación de BRAF en el análisis de supervivencia y el uso de aspirina, y la significación se evaluó con la prueba de Wald. Se realizaron ajustes para posibles factores de confusión, considerando el sexo, la edad (en grupos), el estadio (estadio patológico y estadio clínico si el estadio patológico era desconocido), la quimioterapia adyuvante (sí/no), la comorbilidad (sí/no) y el grado del tumor.

Las curvas de supervivencia se calcularon según el método de Simon-Makuch, una alternativa al método de Kaplan-Meier, con la capacidad de incluir covariables que varían en el tiempo ^[25].

Se realizó un análisis de subgrupos excluyendo a los pacientes con enfermedad en estadio IV.

La figura 1 muestra el diagrama de flujo de la población de estudio elegible para el análisis. En esta cohorte, el 29,9 % (179/599) de los pacientes se definieron como usuarios de aspirina. De los 179 pacientes que usaron aspirina después del diagnóstico, 27 pacientes comenzaron a usar aspirina después del diagnóstico y 155 ya usaban aspirina en el momento del diagnóstico. En total, se registraron 267 muertes antes de enero de 2012.

Se extrajo ADN de tejidos tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) y se determinó con éxito el estado de mutación de BRAF (tipo salvaje/mutación) en el 98 % de las muestras. Se encontró una mutación de BRAF en el 17 % (102/599) y se observó una mutación de KRAS en el 35 % de los tumores de colon (212/599), en concordancia con estudios previos [11–13, 26, 27].

La tabla 1 resume las características clínicas de los pacientes incluidos en el análisis. Tanto la edad como la frecuencia de comorbilidades fueron significativamente mayores en el grupo de usuarios de aspirina en comparación con los no usuarios. Se observó con mayor frecuencia un estadio de enfermedad más bajo y el sexo masculino en los usuarios de aspirina en comparación con los no usuarios.

Las características más detalladas de los pacientes según el uso de aspirina y el estado de mutación de BRAF y KRAS se muestran en la tabla S1. El uso de aspirina se distribuyó de manera uniforme: 29 % en pacientes con tumores BRAF de tipo salvaje, 27 % en pacientes con tumores BRAF mutados y 29 % en pacientes con KRAS de tipo salvaje y 31 % en pacientes con tumores KRAS mutados.

Como se muestra en la tabla 2 y la figura 2, el uso de aspirina después del diagnóstico se asoció con una mejora de la supervivencia global en la cohorte total (n = 599) (razón de tasas bruta [RR] 0,73, intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,56–0,97, RR ajustada 0,64 [IC del 95 %, 0,48–0,86]). La figura 3 muestra las curvas de supervivencia para estos pacientes.

Para los pacientes con un tumor BRAF de tipo salvaje, el uso de aspirina después del diagnóstico mostró una RR para la supervivencia global de 0,74 (IC del 95 %, 0,54–1,00) y, cuando se ajustó por posibles factores de confusión, este efecto fue más pronunciado, con una RR ajustada de 0,60 (IC del 95 %, 0,44–0,83, p = 0,002, figura 3). Para los pacientes con tumores BRAF mutados, el uso de aspirina después del diagnóstico no se asoció con una mejora de la supervivencia (RR ajustada 0,74, IC del 95 %, 0,39–1,38, p = 0,34). La prueba de Wald mostró una p para la interacción de 0,99, lo que sugiere que la diferencia encontrada entre el grupo de pacientes con un tumor BRAF de tipo salvaje o mutación se debe al azar.

Para los pacientes con un tumor KRAS mutado y los pacientes con un tumor KRAS de tipo salvaje, el uso de aspirina después del diagnóstico se asoció con una mejora de la supervivencia global en el análisis multivariado (KRAS de tipo salvaje RR 0,68 [IC del 95 %, 0,47–0,97] y KRAS mutado RR 0,56 [IC del 95 %, 0,34–0,93]) (tabla 2, figura 3).

Los resultados del análisis de subgrupos que excluyó a los pacientes con estadio IV se pueden encontrar en la tabla S2.

Se presta cada vez más atención a un enfoque de tratamiento personalizado, estratificando a los pacientes en subgrupos según los biomarcadores. Este estudio investigó si el beneficio de supervivencia observado en los pacientes con cáncer de colon que usan aspirina podría estar asociado con el estado de mutación de BRAF o KRAS. Este estudio encontró que el estado de mutación de BRAF y el estado de mutación de KRAS no fueron distintivos en la asociación entre el uso de aspirina a baja dosis y un beneficio para la supervivencia en pacientes con cáncer de colon. En el análisis multivariado, en los pacientes con tumores BRAF de tipo salvaje, el uso de aspirina después del diagnóstico se asoció con un resultado significativamente mejor. Sin embargo, las razones de riesgo brutas en ambos grupos (BRAF de tipo salvaje y mutación) son iguales y el valor de p para la interacción no fue significativo. Dado que no se observó ninguna interacción estadística, la distinción del estado de mutación de BRAF en la asociación entre el uso de aspirina y la supervivencia en el análisis multivariado podría deberse al azar. Por lo tanto, no se puede concluir de este estudio que los pacientes con tumores BRAF mutados deban abstenerse de usar aspirina. El análisis de subgrupos en pacientes con cáncer de colon en estadio I-III mostró un tamaño de efecto reducido. Sin embargo, debido a las limitaciones en el poder estadístico, no se pueden extraer conclusiones definitivas de los resultados de este análisis de subgrupos.

Nishihara et al ^[26] estudiaron previamente el efecto del estado de mutación de BRAF en la incidencia y la supervivencia del cáncer colorrectal en pacientes que usaban aspirina. El estado de mutación de BRAF demostró influir en la incidencia del cáncer colorrectal. El BRAF de tipo salvaje se asoció con un menor riesgo de cáncer colorrectal, razón de riesgo multivariada; 0,73 (IC del 95 %, 0,64–0,83), mientras que los tumores BRAF mutados no mostraron un riesgo reducido de cáncer colorrectal (RR 1,03, IC del 95 %, 0,76–1,38). En este estudio, se realizó un análisis de supervivencia como análisis exploratorio y, en ambos subgrupos (mutación de BRAF y tumores de tipo salvaje), no se encontró ninguna asociación entre el uso de aspirina y una mejora de la supervivencia, en línea con nuestro estudio.

Nuestro estudio tiene varias fortalezas. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha evaluado la asociación entre KRAS, la aspirina y la supervivencia en pacientes con cáncer (de colon). La información sobre el uso y la dosis de aspirina se obtuvo de las recetas y no de la información proporcionada por los pacientes, lo que resultó en una definición precisa del uso regular de aspirina. Al utilizar una covariable que varía en el tiempo para el uso de aspirina, se reduce el riesgo de clasificación errónea no diferencial ^[24]. Por último, se utilizó un método sólido y fiable para determinar el estado de mutación de BRAF y KRAS, lo que resultó en una determinación exitosa del estado de mutación en el 98 % de los casos y, por lo tanto, en una cohorte relativamente grande.

Sin embargo, se deben reconocer varias limitaciones. En primer lugar, el uso de aspirina de venta libre y el cumplimiento del tratamiento son desconocidos y podrían ser una fuente potencial de sesgo. No obstante, se ha demostrado que los datos de las farmacias pueden proporcionar estimaciones válidas, a pesar de la disponibilidad de la aspirina de venta libre ^[28]. Es poco probable que una gran proporción de pacientes compre aspirina de venta libre: la aspirina a baja dosis solo está indicada para la prevención cardiovascular secundaria en los Países Bajos y, por lo tanto, siempre debe estar disponible mediante una receta médica. La razón principal para la compra de aspirina de venta libre es su uso como analgésico; sin embargo, la aspirina a baja dosis no es suficiente como analgésico. Además, los posibles beneficios de la aspirina como tratamiento para el cáncer no eran ampliamente conocidos durante el período de análisis.

En segundo lugar, este es un estudio retrospectivo en el que los pacientes no fueron asignados aleatoriamente. Incluso después del ajuste por posibles factores de confusión, aún puede existir una confusión residual. En general, la confusión por indicación podría haber dado lugar a una sobreestimación de los resultados. Para que se prescriba aspirina a los pacientes con cáncer, los pacientes deben tener un pronóstico de cáncer que supere el riesgo de enfermedad cardiovascular. En teoría, a los pacientes a los que esto no se aplica no se les debe prescribir aspirina. Estos pacientes se asignan entonces al grupo de no usuarios, lo que podría haber dado lugar a una sobreestimación de la asociación entre el uso de aspirina y la supervivencia. La variación en la duración del uso de aspirina y el momento en que los pacientes comienzan a usar aspirina dificulta la conclusión de cualquier causalidad de este estudio; solo se observaron asociaciones. Por lo tanto, los ensayos clínicos aleatorizados en curso son muy necesarios. Sin embargo, esta es una limitación de todos los estudios retrospectivos.

En tercer lugar, no se dispuso de información sobre la supervivencia específica de la enfermedad en este estudio. Sin embargo, un gran metaanálisis de datos de pacientes individuales encontró que el beneficio de los pacientes que usan aspirina como prevención secundaria para la enfermedad cardiovascular es de solo 0,91 (IC del 95 %, 0,82–1,00) ^[29]. Por lo tanto, esto no puede explicar completamente el beneficio observado en la supervivencia global para los usuarios de aspirina en el estudio actual.

Hasta donde sabemos, este estudio es una de las cohortes más grandes que analiza la asociación entre el uso de aspirina, la supervivencia global en pacientes con cáncer de colon y el estado de mutación de BRAF y KRAS; sin embargo, los números eran demasiado pequeños para cualquier análisis de subgrupos adicional.

La medicina de precisión ha ganado más atención en los últimos años y se han publicado varios estudios dedicados al descubrimiento y desarrollo de biomarcadores clínicos pronósticos y predictivos ^[11]. Sin embargo, se han observado resultados contradictorios para cada biomarcador previamente designado con respecto a la asociación entre el uso de aspirina y la supervivencia. Los biomarcadores propuestos asociados con el uso de aspirina y la supervivencia son COX-2, HLA de clase I, el estado de mutación de PIK3CA y varios perfiles genéticos específicos [22, 30–32]. Las mutaciones en BRAF y KRAS, que actúan en la cascada RAS-RAF-MAPK quinasa y la mutación de PIK3CA, que actúa en la vía de señalización PI3K-PTEN-AKT, son conocidas por su contribución al desarrollo del CRC y están asociadas con el pronóstico del cáncer [11, 33]. El fuerte beneficio para la supervivencia en pacientes con una mutación de PIK3CA solo puede explicar parcialmente el efecto de la aspirina que se encuentra en la población general de cáncer. La magnitud del beneficio clínico que se encuentra en las cohortes de CRC no puede explicarse únicamente por los pacientes con una mutación de PIK3CA, debido a la baja frecuencia de mutación (15 %). Por lo tanto, otros procesos biológicos deben ser responsables del efecto de la aspirina sobre la supervivencia.

En este estudio, nos centramos en la cascada RAS-RAF-MAPK, conocida por su interacción cruzada con la vía de PIK3CA, en relación con el uso de aspirina ^[17]. No se pudo detectar ningún efecto diferenciador del uso de aspirina en tumores BRAF o KRAS mutados. Se podría (con cautela) concluir que los biomarcadores de la cascada RAS-RAF-MAPK y una vía de señalización PI3K-PTEN-AKT activada pueden no ser capaces de desentrañar completamente la complejidad y la versatilidad del efecto de la aspirina sobre el cáncer. Por lo tanto, la evidencia apunta más hacia un efecto sistémico generalizado [5, 34].

Una hipótesis sugerida es el papel de la aspirina como inhibidor de la agregación de plaquetas ^[34]. Al inhibir la agregación de plaquetas, que naturalmente se forman alrededor de las células tumorales circulantes, el sistema inmunitario puede detectar y eliminar posteriormente las células tumorales de la circulación. Otra hipótesis se puede encontrar en los efectos antiinflamatorios de la aspirina ^[35]. En los últimos años, varios estudios se han centrado en la identificación de subtipos de cáncer colorrectal, destacando la heterogeneidad de la enfermedad y con el objetivo de mejorar la asignación óptima de las modalidades de tratamiento [11, 36, 37]. Linnekamp et al. abogan por que el desarrollo de nuevos agentes se lleve a cabo de forma específica para cada subtipo de enfermedad y, de este modo, se generen terapias más eficaces ^[36]. Estos subtipos también podrían ser la clave para el tratamiento personalizado con aspirina. Con esta información y el consenso creciente sobre estos subtipos, nuevas investigaciones podrían centrarse en el efecto de la aspirina en subtipos específicos (inflamatorios).

Los valores significativos se imprimen en negrita. a Ajustado por edad, comorbilidad, grado, estadio y quimioterapia.

Los autores agradecen a sus colegas del laboratorio del departamento de Cirugía del Centro Médico Universitario de Leiden, con especial agradecimiento a Ronald L.P. van Vlierberghe.