El impacto del retraso en la administración de la quimioterapia en su finalización y en los resultados de supervivencia en pacientes con cáncer de colon en estadio II.

El retraso en la administración de la quimioterapia se asocia con una menor supervivencia en pacientes con cáncer de colon en estadio III y cáncer de recto en estadio II/III, pero no se han realizado estudios similares en pacientes con cáncer de colon en estadio II. Investigamos la asociación entre la quimioterapia retrasada o incompleta, y la asociación del retraso en la quimioterapia con la supervivencia en pacientes con cáncer de colon en estadio II.

Se identificaron pacientes (edad ≥ 66 años) diagnosticados con cáncer de colon en estadio II que recibieron quimioterapia entre 1992 y 2005 a partir de la base de datos vinculada SEER–Medicare. La asociación entre la quimioterapia retrasada o incompleta se evaluó mediante regresiones logísticas incondicionales y condicionales. Los resultados de supervivencia se evaluaron mediante regresión de Cox estratificada basada en muestras emparejadas por puntuación de propensión.

Se incluyeron 4.209 pacientes con cáncer de colon en estadio II, de los cuales el 73,0% iniciaron la quimioterapia de forma oportuna (≤ 2 meses después de la cirugía), el 14,7% iniciaron la quimioterapia con un retraso moderado (2–3 meses) y el 12,3% tuvieron un retraso en la quimioterapia (≥ 3 meses). El retraso en la quimioterapia se asoció con la no finalización de la quimioterapia (razón de probabilidades ajustada (OR): 1,33 (intervalo de confianza del 95%: 1,11, 1,59) para el grupo con retraso moderado; OR ajustada: 2,60 (2,09, 3,24) para el grupo con retraso). El retraso en la quimioterapia se asoció con peores resultados de supervivencia (razón de riesgo (HR): 1,75 (1,29, 2,37) para la supervivencia global; HR: 4,23 (2,19, 8,20) para la supervivencia específica del cáncer).

Aunque el beneficio de la quimioterapia no está claro en pacientes con cáncer de colon en estadio II, el retraso en el inicio de la quimioterapia se asocia con un tratamiento de quimioterapia incompleto y una peor supervivencia, especialmente la supervivencia específica del cáncer. La inferencia causal en la asociación entre el retraso en el inicio de la quimioterapia y una menor supervivencia requiere una mayor investigación.

Citación: Xu F, Rimm AA, Fu P, Krishnamurthi SS, Cooper GS (2014) El impacto del retraso en la quimioterapia en su finalización y los resultados de supervivencia en pacientes con cáncer de colon en estadio II. PLoS ONE 9(9): e107993.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0107993

Editor: Chi Zhang, University of Texas Southwestern Medical Center, Estados Unidos de América

Recibido: 6 de julio de 2014; Aceptado: 14 de agosto de 2014; Publicado: 19 de septiembre de 2014

Derechos de autor: © 2014 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor original y la fuente.

Disponibilidad de datos: Los autores confirman que, por razones justificadas, se aplican algunas restricciones de acceso a los datos subyacentes a los resultados. Las bases de datos originales son datos vinculados SEER-Medicare del Instituto Nacional del Cáncer. Los autores firmaron un Acuerdo de Usuario de Datos (DUA) y, por lo tanto, no pueden poner los datos a disposición del público. Sin embargo, si un investigador interesado desea obtener los datos, póngase en contacto con el autor correspondiente, Fang Xu, youlindi@gmail.com, quien dirigirá al lector para que obtenga los datos de la misma manera que lo hicieron los autores.

Financiación: Los autores no tienen apoyo ni financiación que declarar.

Conflictos de intereses: Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses.

Las guías actuales de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN) sugieren el uso de quimioterapia en pacientes con cáncer de colon en estadio III, cáncer de colon en estadio II de alto riesgo y cáncer colorrectal en estadio II y III ^[1], ^[2]. Sin embargo, las guías no especifican el momento adecuado para iniciar la quimioterapia después de la cirugía. En los ensayos clínicos, el inicio osciló entre 35 días ^[3] y 6 semanas ^[4], y los intervalos superiores a 8 semanas después de la cirugía se asociaron con una peor supervivencia ^[5], ^[6]. Además, un estudio de metaanálisis sugirió que retrasar la quimioterapia más de 2 meses después de la cirugía podría ser perjudicial para la supervivencia ^[7]. Otro metaanálisis reciente indicó una disminución del 14% en la supervivencia global relativa por cada 4 semanas de retraso en el inicio de la quimioterapia ^[8].

Ha habido una escasez de investigación sobre la quimioterapia retrasada y los resultados de supervivencia. Hasta donde sabemos, no se ha realizado ningún estudio en una base de datos amplia que haya evaluado el efecto del retraso en pacientes con cáncer de colon en estadio II, dado el hecho de que la eficacia de la quimioterapia no es tan clara como en los pacientes con estadio III. No obstante, el 20% de los pacientes con estadio II aún reciben quimioterapia postquirúrgica ^[9]. Debido a problemas éticos, es inviable diseñar un ensayo clínico aleatorizado para estudiar el impacto de la terapia retrasada en la supervivencia y la finalización de la quimioterapia, y, por lo tanto, los estudios retrospectivos bien diseñados son la mejor opción para abordar esta cuestión.

El estudio utilizó la base de datos vinculada de Vigilancia, Epidemiología y Resultados (SEER)–Medicare. Se ha publicado previamente una descripción detallada de la base de datos ^[10], ^[11]. La población del estudio incluyó a pacientes que residían en las áreas geográficas atendidas por los registros SEER, que tenían 66 años o más y que fueron diagnosticados con adenocarcinoma de colon entre 1992 y 2005, y que fueron tratados con resección quirúrgica. Se excluyeron los pacientes que se inscribieron en Medicare, que eran discapacitados o que tenían enfermedad renal terminal, que tenían antecedentes de cáncer previo, que fueron diagnosticados solo a partir de una autopsia o certificado de defunción, o que tenían un segundo diagnóstico de cáncer dentro de 1 año después del diagnóstico de cáncer de colon debido a la posibilidad de afectar el uso de la quimioterapia. El estudio se limitó solo a los pacientes con estadio II de la Clasificación Conjunta Americana sobre el Cáncer (AJCC). Para garantizar la integridad de los registros, se incluyeron los pacientes si estaban inscritos en Medicare Parte A y B durante 12 meses antes y 18 meses después del cáncer o hasta el fallecimiento. Durante este período de inscripción, se excluyeron los pacientes que se inscribieron en una Organización de Mantenimiento de la Salud (HMO). Además, los criterios de exclusión incluyeron la resección de colon más de 3 meses después del diagnóstico de cáncer o la aparición de la muerte dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía. Los códigos quirúrgicos se identificaron utilizando los archivos de pacientes hospitalizados, ambulatorios y de proveedores de Medicare ^[12], ^[13]. Por último, se excluyeron los pacientes que nunca recibieron quimioterapia basada en 5-FU dentro de 1 año del diagnóstico de cáncer.

El inicio de la quimioterapia después de la cirugía se clasificó en < 2 meses (oportuno), 2–3 meses (retraso moderado) y ≥ 3 meses (retraso), lo que es consistente con el período de tiempo de estudios previos de SEER–Medicare ^[14], ^[15]. La finalización de la quimioterapia se definió como 5 meses consecutivos de quimioterapia en los que hubo al menos 1 solicitud de quimioterapia. Para evitar clasificar erróneamente el tratamiento para la recurrencia del cáncer (código CPT-4: 36246-7, 47120, 47122, 47125, 47130, 47370-1, 47380-2, 76362, 76394, 76490, 36260, 47100; código de procedimiento ICD-9: 50.20-2, 50.29, 50.3, 50.4; código de diagnóstico ICD-9: 197.7, 197.0-3, 197.8, 198.3-5, 198.41, 198.45, 198.48, 198.51, 197.04, 197.08), las solicitudes se consideraron solo para el tratamiento primario del cáncer, que comenzó con la primera fecha de solicitud de cirugía o quimioterapia después del diagnóstico, y terminó con la fecha de solicitud después de la cual hubo 3 meses sin tratamiento del cáncer de colon o una recurrencia del cáncer, o 9 meses después del diagnóstico, lo que ocurriera primero. Al hacerlo, no se clasificaría erróneamente la quimioterapia para la recurrencia del cáncer. Este algoritmo se desarrolló y validó utilizando las bases de datos SEER–Medicare ^[16] y se utilizó en otros estudios de Medicare ^[17]–^[19]. El agente de quimioterapia fue el 5-FU. Los códigos ICD-9, CPT/HCPCS y NDC (Código Nacional de Medicamentos) se presentan en las tablas S1 y S2.

Según la información obtenida de las bases de datos, el tiempo hasta el evento fue desde el mes del diagnóstico del cáncer hasta 2002 para la supervivencia global y hasta 2000 para la supervivencia específica del cáncer, con el fin de lograr una supervivencia completa de 5 años. El tiempo de supervivencia global se definió como la fecha de diagnóstico del cáncer hasta la muerte por todas las causas o la fecha de finalización del seguimiento, 31/12/2007. Para la supervivencia específica del cáncer, el tiempo de supervivencia se definió como la fecha de diagnóstico del cáncer hasta la muerte específica del cáncer de colon o la fecha de finalización del seguimiento, 31/12/2005. Se censuraron los pacientes si estaban vivos al final del período de estudio o murieron por causas distintas del cáncer de colon. Para la supervivencia no específica del cáncer, se censuraron los pacientes si estaban vivos el 31/12/2005 o murieron de cáncer de colon.

Las características demográficas de los pacientes incluyeron categorías de edad (66–69, 70–74, 75–79, 80–84, 85+), género; raza, clasificada como blanca, afroamericana y otra; y estado civil. Las regiones geográficas se clasificaron como Medio Oeste, Noreste, Sur y Oeste. Las áreas residenciales incluyeron áreas metropolitanas, suburbanas y rurales. El estado socioeconómico (SES) incluyó el porcentaje de hablantes de idiomas que no son el inglés, el porcentaje de personas con al menos un título de escuela secundaria y los ingresos medios, todo a nivel del censo. Las variables relacionadas con el cáncer se obtuvieron de los datos de SEER, incluido el estadio T, el grado del tumor, la presencia de perforación u obstrucción en la presentación de la enfermedad y los ganglios linfáticos muestreados de forma inadecuada (< 12). Las comorbilidades se midieron mediante el índice de Charlson adaptado de Deyo utilizando el algoritmo de exclusión de Klabunde ^[20]. Se excluyeron las comorbilidades de Charlson que incluían neoplasias debido a la correlación con el diagnóstico primario de cáncer. Buscamos las afecciones desde 1 año hasta 30 días antes del diagnóstico del cáncer para garantizar las afecciones preexistentes. Luego, el número de comorbilidades se clasificó como 0, 1, 2 y ≥ 3. Las otras variables incluyeron hospitalización, uso de oxígeno y uso de silla de ruedas dentro de 1 año antes del diagnóstico del cáncer, duración de la estancia hospitalaria y reingreso hospitalario postquirúrgico.

Para el análisis descriptivo, la información demográfica y clínica de los pacientes se comparó entre los grupos de tiempo de quimioterapia (oportuno, retraso moderado, retraso), utilizando la media ± desviación estándar si las variables continuas se distribuían normalmente, la mediana con el rango intercuartílico si las variables continuas no se distribuían normalmente y las frecuencias con proporciones si las variables eran categóricas. La comparación de grupos se basó en Kruskal Wallis para las variables continuas y las pruebas de chi-cuadrado de Pearson para las variables categóricas. Se realizaron regresiones logísticas para predecir el retraso en la quimioterapia, ajustando por las características demográficas, el estado socioeconómico y las variables clínicas de los pacientes. La asociación del tiempo de inicio de la quimioterapia con la finalización incompleta de la quimioterapia se evaluó mediante regresiones logísticas no ajustadas y ajustadas. Para equilibrar las características de los grupos de tratamiento de quimioterapia y reducir el sesgo de selección debido a los factores que afectaron el tiempo de administración de la quimioterapia, lo que inherentemente afectó los resultados del tratamiento, utilizamos un algoritmo de coincidencia de puntuación de propensión. La puntuación de propensión se aplicó para generar muestras coincidentes uno a uno, una muestra coincidente para ≥ 3 meses y < 3 meses, y la otra para ≥ 2 meses y < 2 meses, mediante todas las variables mencionadas utilizando una técnica de coincidencia codiciosa uno a uno ^[21]. Luego, se ajustaron las regresiones logísticas condicionales para evaluar la asociación entre el tiempo de inicio y la finalización incompleta de la quimioterapia. Para el análisis de supervivencia, se generó una puntuación de propensión en la muestra del estudio para predecir la probabilidad de quimioterapia retrasada (≥ 3 meses) frente a las demás. Luego, se aplicó un algoritmo de coincidencia uno a uno en las muestras de supervivencia. Se generaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global, la supervivencia específica del cáncer y la supervivencia no específica del cáncer según los grupos de tiempo de quimioterapia. Se construyeron modelos de Cox estratificados con estratos de conjuntos coincidentes para comparar los grupos coincidentes. Luego, evaluamos la probabilidad de modificación de la quimioterapia incompleta en la supervivencia. Todos los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SAS 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC) y R 2.9.2 (R project for statistical computing).

Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario Case Medical Center.

La muestra inicial de pacientes con cáncer de colon incluyó a 194.546 individuos. Se excluyeron secuencialmente los pacientes que presentaban enfermedad renal terminal (ERT) o discapacidad (6,2%), antecedentes de cáncer (7,7%), histología diferente al adenocarcinoma (6,3%), desarrollo de cualquier cáncer secundario dentro de un año del diagnóstico de cáncer (2,9%), diagnóstico basado en autopsia o certificado de defunción (0,2%), diagnóstico previo a 1992 (6,3%), edad inferior a 66 años (14,5%), inscripción incompleta en Medicare o HMO (51,7%), estadios diferentes al estadio II de la AJCC (65,1%), ausencia de cirugía en los 3 meses posteriores al diagnóstico de cáncer (3,3%), datos faltantes de las covariables de interés (2,3) y recepción de quimioterapia o radioterapia preoperatorias o fallecimiento dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía (0,3%). Finalmente, se excluyeron de la muestra los pacientes que no recibieron quimioterapia basada en 5-FU dentro de un año del diagnóstico de cáncer (78,3%). La muestra final incluyó a 4.209 pacientes.

Las características de los pacientes según el momento de la quimioterapia (oportuna: 73,0%, moderadamente retrasada: 14,7% y retrasada: 12,3%) se muestran en la Tabla 1. La edad media fue de 73,6 años, con un rango intercuartílico de 69,8 y 77,6 (resultados no mostrados), el 84,9% eran blancos y el 5,2% eran negros. En comparación con los demás, los pacientes que recibieron quimioterapia oportuna tenían más probabilidades de ser más jóvenes, blancos y residir en el Medio Oeste de los Estados Unidos. El diagnóstico de los pacientes posterior a 2002 se asoció con mayor probabilidad al grupo con retraso. El nivel socioeconómico en el censo no se asoció con el momento de inicio de la quimioterapia. Otras características clínicas asociadas con el inicio oportuno fueron un menor puntaje de Charlson y la ausencia de reingreso hospitalario después de la cirugía. Los factores pronósticos de alto riesgo no se asociaron con el momento del inicio. Los resultados de las regresiones logísticas que predicen la quimioterapia retrasada se presentan en la Tabla 2. La edad, la región SEER y el reingreso hospitalario fueron predictores importantes. Las otras variables asociadas con la quimioterapia retrasada fueron la raza afroamericana, el diagnóstico de cáncer de colon después de 2002, la duración de la estancia hospitalaria ≥ 14 días y un puntaje de comorbilidad de Charlson de 2.

El modelo no ajustado mostró que los pacientes del grupo moderadamente retrasado tenían un 36% más de probabilidades de no completar la quimioterapia que los del grupo oportuno (Tabla 3). Los pacientes del grupo retrasado tenían 2,72 veces más probabilidades de no completar la quimioterapia. Después de ajustar por los factores de confusión, los resultados no cambiaron de manera apreciable. Utilizando 3 meses como punto de corte de la quimioterapia retrasada, realizamos el análisis de emparejamiento de puntajes de propensión. El tamaño de la muestra fue de 964 en total, es decir, 482 pares de pacientes que se sometieron a quimioterapia dentro y después de 3 meses. Para cada muestra emparejada, las distribuciones de los puntajes de propensión presentaban una superposición decente al comparar los grupos. Además, no hubo diferencias estadísticas entre los grupos emparejados en términos de las características de los pacientes, lo que indica el uso adecuado del algoritmo de emparejamiento de propensión. La regresión logística condicional mostró que los pacientes del grupo retrasado tenían 2,45 veces más probabilidades de no completar la quimioterapia que sus contrapartes. Cuando el punto de corte fue de 2 meses, los pacientes que iniciaron la quimioterapia ≥ 2 meses tuvieron un 68% más de probabilidades de no completar la quimioterapia (n = 1.996).

Para el análisis de supervivencia, se generaron dos muestras, una para la supervivencia global (n = 3.198) y otra para la supervivencia específica del cáncer (n = 2.320). Para fines de análisis exploratorio, se trazaron las curvas de Kaplan-Meier no ajustadas. Hubo una diferencia global significativa entre los 4 estratos (quimioterapia iniciada