Valor pronóstico de los depósitos tumorales y su diferente respuesta a la terapia neoadyuvante en el cáncer colorrectal localmente avanzado.

El tratamiento del cáncer colorrectal localmente avanzado (CCL) es cada vez más diversificado y personalizado. La terapia neoadyuvante total (TNT) como alternativa terapéutica para el CCL cuenta ahora con el respaldo de la National Comprehensive Cancer Network. Tanto la ESMO como la ASCO recomiendan la resonancia magnética (RM) de alta resolución para la evaluación del CCL [^[1],^[2]]. Basándose en la distancia desde el margen anal, el estadio T, el estadio N, la fascia mesorrectal (FMR) y la invasión venosa extramural (IVE), se recomiendan diferentes modalidades de terapia neoadyuvante para pacientes con diferente riesgo de recurrencia locorregional.

Los depósitos tumorales se definen como nódulos tumorales discretos dentro del área de drenaje linfático del tumor primario. Estos nódulos son discontinuos con la masa tumoral principal y carecen de evidencia de tejido ganglionar. Además, no contienen estructuras vasculares o nerviosas identificables. Por lo general, se localizan en la subserosa, el mesenterio o el tejido adiposo pericolónico o perirrectal no peritonealizado. Desde el punto de vista patológico, los ganglios linfáticos metastásicos suelen presentar un contorno redondeado, una estructura capsular y pueden contener folículos linfoides residuales. En contraste, los depósitos tumorales se presentan como masas de células tumorales de forma irregular y poco definidas, carentes de estas características arquitectónicas ganglionares. Radiológicamente, los depósitos tumorales también presentan características distintivas, como una morfología irregular, márgenes poco definidos y la presencia de lobulación o espiculación. Su atenuación en las exploraciones sin contraste suele ser similar a la del tumor primario, y generalmente muestran un realce marcado tras la administración de contraste. Estas características de imagen son fundamentales para diferenciarlos de los ganglios linfáticos metastásicos, que generalmente están bien definidos y tienen una forma regular.

La presencia de depósitos tumorales (DT) se asoció con un resultado de supervivencia significativamente peor en el cáncer colorrectal. El estudio CALGB/SWOG 80702 y el estudio IDEA sugieren que los DT patológicos son un factor pronóstico negativo independiente, con una relación lineal entre la supervivencia libre de enfermedad (SLE), la supervivencia global (SG) y el número de depósitos tumorales. Más de un cuarto de los pacientes con cáncer de colon en estadio III presentan DT [^[3]]. Un estudio nacional en el que se analizaron 3769 pacientes sugiere que los DT tienen un impacto negativo en el pronóstico del cáncer de recto. En los pacientes con DT, las tasas de recurrencia local y metástasis a distancia a los 5 años fueron del 6,3 % [IC del 95 %: 3,8–8,8 %] y del 38,9 % [IC del 95 %: 33,6–43,5 %] en comparación con el 2,7 % [IC del 95 %: 2,1–3,3 %] y el 14,3 % [IC del 95 %: 13,1–15,5 %] en los pacientes sin DT. En el análisis de regresión multivariable, el riesgo de recurrencia local y metástasis a distancia aumentó. La supervivencia global a los 5 años fue del 68,8 % [IC del 95 %: 64,4–73,4 %] en los pacientes con DT y del 80,7 % [IC del 95 %: 79,4–82,1 %] en los pacientes sin DT. Por lo tanto, se deben realizar esfuerzos para diagnosticar a los pacientes con cáncer de recto con DT preoperatoriamente [^[4]].

Los datos anteriores se derivaron principalmente de la cirugía inicial, y al pasar a la era neoadyuvante, la importancia de los DT se vuelve menos clara. Con la aplicación generalizada de la RM de alta resolución y la imagen funcional, recientemente se ha observado que los DT son visibles en la RM. Es posible que podamos distinguir los DT de las metástasis ganglionares mediante la RM, y los DT son predictores de una disminución de la SG y la SLE.

En el presente estudio, evaluamos la incidencia y las características de los DT en la RM y la respuesta a la quimiorradioterapia (QRT) neoadyuvante para investigar el efecto pronóstico de los DT y su asociación con los resultados clínicos.

Materiales y métodos

Pacientes y evaluación pretratamiento

Un total de 136 pacientes con cáncer de recto cT3-4N+M0 fueron tratados con QRT seguida de cirugía en nuestro hospital desde el 15/08/2017 hasta el 19/07/2019. De esta cohorte, solo se excluyó a un paciente por muerte súbita durante la QRT y a tres pacientes se les perdió el seguimiento. Las características clínicas y de imagen, el tratamiento y los resultados de los 132 pacientes restantes se analizaron de forma retrospectiva.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Shanghai Jiao Tong, Hospital Ren Ji [2017 053]. Se renunció al requisito del consentimiento informado individual por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Shanghai Jiao Tong, Hospital Ren Ji, debido a la naturaleza retrospectiva del estudio.

Evaluación preoperatoria

Todos los pacientes se sometieron a una evaluación que incluyó exploración rectal digital, colonoscopia con biopsia, resonancia magnética (RM) y/o ecografía transrectal o tomografía computarizada (TC) abdominal, TC de tórax y/o tomografía por emisión de positrones (TEP)-TC cuando fue necesario. Cuando la RM muestra que la distancia entre el tumor, los ganglios linfáticos y la señal tumoral de la IVE y la FMR es inferior a 1 milímetro, se puede diagnosticar como FMR amenazada. Adoptamos imágenes de T2 ponderadas de alta resolución (T2WI), incorporamos imágenes de difusión ponderada múltiple (DWI) e implementamos un diagnóstico conjunto realizado por al menos dos radiólogos especializados en un análisis a ciegas.

Tratamiento

Todos los pacientes (n = 132) fueron tratados con QRT de curso largo preoperatoria seguida de cirugía. Se administró radioterapia conformacional tridimensional o radioterapia de intensidad modulada; los pacientes recibieron 45 Gy en la pelvis en 25 fracciones a 1,8 Gy por fracción, con un refuerzo de 5,4 a 9 Gy en el tumor. Se administró capecitabina (825 mg/m2 dos veces al día) durante la radioterapia. Se administró quimioterapia neoadyuvante durante un total de 12 semanas antes de la cirugía, y se administró CAPOX adyuvante durante 12 semanas después de la cirugía. Generalmente, recomendamos la terapia neoadyuvante total (TNT) para los pacientes con alto riesgo de recurrencia, como aquellos con estadio T4, FMR positiva, IVE positiva, afectación del músculo elevador del ano, estadio N2 o metástasis en ganglios linfáticos laterales.

Seguimiento

Los pacientes fueron seguidos cada 3 meses durante los primeros 2 años y, posteriormente, cada 6 a 12 meses. En cada seguimiento, los pacientes se sometieron a exploración física, medición del nivel sérico de antígeno carcinoembrionario, radiografía de tórax y TC o RM abdominal y pélvica. Se realizaron gammagrafías óseas y colonoscopias anualmente. Los autores no tuvieron acceso a información que pudiera identificar a los participantes individuales durante o después de la recopilación de datos.

Evaluación de la respuesta

Se definió la cCR como la ausencia de tumor primario residual clínicamente detectable en la exploración clínica y la endoscopia al menos 8 semanas después de la finalización de la radioterapia. Se definió la respuesta patológica completa (RPC) como la ausencia de células cancerosas residuales en el sitio del tumor primario y en los ganglios linfáticos regionales en la patología después de la cirugía radical. Se definió la recurrencia local (RL) como cualquier recurrencia en el campo de radiación pélvica. Se definió la metástasis a distancia (MD) como la recurrencia fuera del campo de radiación. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) se definió como el intervalo de tiempo desde el inicio de la QRT hasta la recurrencia de la enfermedad, la progresión de la quimiorradiación neoadyuvante que resultó en inoperabilidad o la muerte por cualquier causa. La supervivencia libre de metástasis a distancia (SLMD) se definió como la duración desde el inicio de la QRT hasta el momento del diagnóstico de metástasis a distancia. La supervivencia global (SG) se definió como la duración desde el inicio de la QRT hasta el momento de la muerte o hasta el final del período de seguimiento.

Análisis estadístico

Las curvas de supervivencia se generaron utilizando el método de Kaplan-Meier, y las diferencias entre las curvas se analizaron mediante la prueba de rango logarítmico. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para la evaluación multivariable de los predictores de supervivencia global, y estos resultados se presentan como razones de riesgo e intervalos de confianza del 95 %. La validez del modelo de Cox se basa en el supuesto de riesgos proporcionales (RP). Esto se evaluó utilizando la prueba de residuos de Schoenfeld, donde un valor de p > 0,05 indica que la variable satisface el supuesto de RP. Para cualquier variable que se encuentre que viola este supuesto, se aborda explícitamente en la sección de Resultados y se consideró para su inclusión en el modelo como variables de estratificación o mediante la incorporación de covariables dependientes del tiempo. Antes de construir el modelo de regresión de Cox multivariable, se realizó un análisis del factor de inflación de la varianza (FIV) en todas las variables continuas para evaluar la multicolinealidad. Se consideró que un valor de FIV inferior a 10 indica que no hay una multicolinealidad sustancial. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y la significación estadística fue de P < 0,05. Se utilizó SPSS para Windows, versión 23.0 (IBM Inc., Armonk, NY, EE. UU.) para el análisis de datos.

Se definió la respuesta completa (cCR) como la ausencia de tumor primario residual clínicamente detectable mediante exploración física y endoscopia, al menos 8 semanas después de la finalización de la radioterapia. La respuesta patológica completa (pCR) se definió como la ausencia de células cancerosas residuales en el sitio del tumor primario y en los ganglios linfáticos regionales, tras la evaluación patológica después de la cirugía radical. La recurrencia local (LR) se definió como cualquier recurrencia en el campo de radiación pélvica. La metástasis a distancia (DM) se definió como la recurrencia fuera del campo de radiación. La supervivencia libre de enfermedad (DFS) se definió como el intervalo de tiempo desde el inicio de la quimiorradioterapia (CRT) hasta la recurrencia de la enfermedad, la progresión de la quimiorradioterapia neoadyuvante que resulta en inoperabilidad o la muerte por cualquier causa. La supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) se definió como la duración desde el inicio de la CRT hasta el momento del diagnóstico de metástasis a distancia. La supervivencia global (OS) se definió como la duración desde el inicio de la CRT hasta el momento del fallecimiento o hasta el final del período de seguimiento.

Análisis estadístico

Las curvas de supervivencia se generaron utilizando el método de Kaplan-Meier, y las diferencias entre las curvas se analizaron mediante la prueba de log-rank. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para la evaluación multivariante de los predictores de supervivencia global, y estos resultados se presentan como razones de riesgo e intervalos de confianza del 95%. La validez del modelo de Cox se basa en el supuesto de riesgos proporcionales (PH). Esto se evaluó utilizando la prueba de residuos de Schoenfeld, donde un valor de p > 0,05 indica que la variable satisface el supuesto de PH. Para cualquier variable que se encuentre que viola este supuesto, se aborda explícitamente en la sección de Resultados y se consideró su inclusión en el modelo como variables de estratificación o mediante la incorporación de covariables dependientes del tiempo. Antes de construir el modelo de regresión de Cox multivariable, se realizó un análisis del factor de inflación de la varianza (VIF) en todas las variables continuas para evaluar la multicolinealidad. Se consideró que un valor de VIF inferior a 10 indica la ausencia de una multicolinealidad sustancial. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y la significación estadística fue de P < 0,05. Se utilizó SPSS para Windows, versión 23.0 (IBM Inc., Armonk, NY, EE. UU.) para el análisis de datos.

Resultados

En general, se incluyeron 132 pacientes en el análisis, con cáncer de recto cT3 (35,6%, 47/132) y cT4 (64,4%, 85/132). El 75,8% (100/132) de los pacientes presentaban metástasis en los ganglios linfáticos. El cáncer de recto inferior, con una distancia media desde el ano inferior a 5 cm, representó el 51,5% (68/132). 109 pacientes recibieron quimioterapia de inducción/consolidación con FOLFOX-6 modificado o CAPEOX durante dos a cuatro ciclos antes/después de la CRT prolongada, mientras que los 23 pacientes restantes solo recibieron CRT prolongada con fluoropirimidina oral concomitante. 32 pacientes recibieron quimioterapia de inducción, mientras que 77 pacientes recibieron quimioterapia de consolidación. Ocho pacientes que lograron una respuesta completa clínica (cCR) optaron por la estrategia de "observar y esperar". Tres pacientes con respuesta parcial clínica (cPR) se negaron a la cirugía radical y otros seis pacientes mantuvieron una enfermedad estable (cSD) después de la terapia neoadyuvante. Posteriormente, 115 pacientes recibieron una resección total del mesorrecto (TME) (incluida la resección abdominoperineal y la resección anterior baja) y al menos cuatro ciclos de quimioterapia adyuvante (S1 Fig).

El tiempo medio de seguimiento fue de 33 meses (5–87 meses). Para toda la cohorte, la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) a los 3 años fueron del 61% y del 55%, respectivamente. El 14,4% de los pacientes presentaron recurrencia local y el 32,5% desarrollaron metástasis a distancia.

Estado basal de los depósitos tumorales mesorrectales (mrTDs)

Se detectaron depósitos tumorales mesorrectales (mrTDs) en 40 de 132 pacientes (30,3%) antes del tratamiento. Los mrTDs se asociaron con un estadio mrT avanzado, metástasis en los ganglios linfáticos (especialmente metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos), compromiso del mrMRF y mrEMVI positivo (P < 0,05, Tabla 1). La presencia de mrTDs se correlacionó más con mrEMVI + (coeficiente de correlación 0,588, P < 0,001).

El número total de mrTDs fue de 73 en todo el grupo. El 40% (16/40) de los pacientes presentaban dos o más mrTDs. Los mrTDs se encontraron en la grasa mesorrectal (64,4%, 47/73), el área sacra anterior (30,1%, 22/73) y el área de la pared pélvica (5,5%, 4/73). El 20% de los pacientes (8/40) presentaban mrTDs en dos áreas sincrónicas. Casi la mitad de los mrTDs invadían órganos adyacentes o se adherían firmemente a la pared pélvica, la fascia y los músculos, lo que denominamos mrTDs invasivos (Fig. 1). El diámetro de los nódulos fue de 8 a 50 mm, con un diámetro medio de 21,63 mm.

Estado de los depósitos tumorales postoperatorios (ypTDs)

Entre los 40 pacientes con mrTDs positivos, 37 pacientes se sometieron a cirugía. Antes de la cirugía, se determinó el alcance de la disección y las áreas clave de la operación en función de las regiones de los depósitos tumorales identificados en el diagnóstico inicial, con el objetivo de minimizar las omisiones durante la cirugía y la evaluación patológica. La tasa de resección R0 fue del 86,5% (32/37), mientras que la tasa de resección no R0 fue del 13,5% (5/37). Un caso con mrTDs no invasivos se evaluó como cCR después de la terapia neoadyuvante y se sometió a una micros cirugía endoscópica transanal (TEM). Los otros dos casos fueron pacientes con mrTDs invasivos con una regresión deficiente después de la terapia neoadyuvante, y por lo tanto, no hubo posibilidad de una nueva operación. Como se muestra en la Tabla 2, se pudo realizar una resección R0 en todos los mrTDs no invasivos, pero la tasa de resección R0 fue menor para los mrTDs invasivos (P = 0,027; Tabla 2).

Cambios en los depósitos tumorales

Después de la terapia neoadyuvante, el 51,4% (19/37) de los pacientes con mrTDs positivos lograron una regresión completa o se convirtieron en fibrosis (Detalles en la Tabla S1). Esta afirmación se refiere a la regresión completa de los depósitos tumorales, no a la regresión completa del tumor primario. Según los cambios en los depósitos tumorales, los pacientes se dividieron en tres grupos: grupo mrTDs- (n = 76), en el que tanto los mrTDs como los ypTDs eran negativos; grupo ypTDs- (n = 19), en el que los mrTDs lograron una regresión completa después de la terapia neoadyuvante; y grupo ypTDs+ (n = 18). Cabe destacar que dos pacientes con mrTDs- presentaron depósitos tumorales patológicos (ypTD+) después de la terapia neoadyuvante. Después de un tiempo medio de seguimiento de 33 meses (rango, 5–87 meses), 19 pacientes fallecieron, con 7 en el grupo ypTDs- y 12 en el grupo ypTDs+. La supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia global (OS) a los 3 años fueron peores en los pacientes con mrTDs positivos (DFS a los 3 años: 42,5% frente a 73,9%, P < 0,001; OS a los 3 años: 55% frente a 82,9%, P < 0,001). Entre los pacientes con mrTDs, aquellos que se convirtieron en ypTDs- después de la terapia neoadyuvante tuvieron un mejor resultado en comparación con los pacientes ypTDs+ (DFS a los 3 años: 52,6% frente a 22,2%, P = 0,022; DFS a los 3 años: 63,2% frente a 27,8%, P = 0,025; Fig. 2). A través del análisis univariante y multivariante de la OS, EMVI, PLN, ypTDs, ypN y los cambios en los depósitos tumorales después de la CRT fueron factores pronósticos independientes (Detalles en la Tabla 3).

Las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recurrencia local (LRFS) mostraron trayectorias que se cruzaban, y la prueba de residuos de Schoenfeld confirmó una violación del supuesto de riesgos proporcionales. En consecuencia, empleamos un modelo de Cox con covariables dependientes del tiempo para capturar con precisión la naturaleza dinámica de las razones de riesgo, como se ilustra en el gráfico de la razón de riesgo dependiente del tiempo. El análisis reveló distintos patrones de riesgo para los diferentes grupos de depósitos tumorales: ypTDs- frente a mrTDs- negativos: la relación de riesgo se invirtió con el tiempo. ypTDs- se asoció con un menor riesgo de recurrencia en el período temprano (LRFS < 20 meses), pero su riesgo aumentó bruscamente después (LRFS > 20 meses), con la diferencia de riesgo que se amplió con el tiempo. ypTDs+ frente a mrTDs- negativos: este grupo demostró un riesgo consistentemente mayor en comparación con mrTDs- negativos, aunque la razón de riesgo solo aumentó gradualmente, sin evidencia de una inversión de riesgo similar. Estos hallazgos sugieren distintas implicaciones clínicas: los pacientes en ypTDs-, si bien tienen un menor riesgo de recurrencia temprana, se enfrentan a un riesgo significativamente mayor a largo plazo, lo que requiere una vigilancia estricta a largo plazo. En contraste, los pacientes en ypTDs+ exhiben un riesgo persistentemente mayor desde el principio, aunque con una trayectoria más estable, lo que puede justificar la consideración de una intervención temprana más intensiva.

Patrón de recurrencia

Durante el seguimiento, 9 pacientes (47,4%) en el grupo ypTDs- frente a 15 pacientes (75%) en el grupo ypTDs+ experimentaron recurrencias (P = 0,022). En el grupo ypTDs-, 2 pacientes (10,5%) tuvieron recurrencia locorregional (LR), 3 (15,8%) tuvieron metástasis a distancia (DM) y 4 (21,1%) tuvieron recurrencia locorregional y metástasis a distancia combinadas. En el grupo ypTDs+, 2 pacientes (10%) tuvieron LR, 6 (30%) tuvieron DM y 7 (35%) tuvieron recurrencia locorregional y metástasis a distancia combinadas. El análisis estadístico reveló una reducción significativa de las tasas de recurrencia local en los pacientes ypTDs-, siendo la recurrencia anastomótica el patrón más común, mientras que los pacientes ypTDs+ exhibieron una mayor proporción de metástasis en los ganglios linfáticos en la región de los depósitos tumorales, lo que indica distintos mecanismos de recurrencia entre los dos grupos. El grupo ypTDs- demostró una tasa de fracaso a distancia significativamente menor (36,9% frente a 65%, P = 0,025) que el grupo ypTDs+ (Fig. S2).

El momento y la frecuencia de la recurrencia en relación con el cambio de los depósitos tumorales en pacientes con cáncer colorrectal avanzado (LARC) se muestran en la Tabla 4. En el grupo ypTDs+, el 100% de la recurrencia local y la metástasis a distancia se produjeron en los primeros 2 años. En el grupo ypTDs-, el 66,7% (4/6) de la recurrencia local y el 71,4% (5/7) de la metástasis a distancia se produjeron en los primeros 2 años después de la resección, y el 28,6% (2/7) de la metástasis a distancia se produjo en el tercer y cuarto año después de la cirugía en el grupo ypTDs-. En el grupo mrTDs- negativos, el 50% (2/4) de la recurrencia local y el 66,7% (12/18) de la metástasis a distancia se produjeron en los primeros 2 años después de la resección, y el 33,3% (6/18) de la metástasis a distancia todavía se produjo en el tercer y cuarto año después de la cirugía.

Se realizó un análisis adicional de los sitios de metástasis a distancia según el estado de los ypTDs en pacientes con mrTDs+. Los sitios comunes de metástasis fueron hígado, pulmón, hueso, peritoneo y ganglios linfáticos extraregionales. La mayoría de las metástasis son sincrónicas y múltiples. En el grupo ypTDs-, el 28,6% (2/7) de las metástasis a distancia son oligometástasis. Un paciente desarrolló metástasis en los ganglios linfáticos paraaórticos y el otro tuvo una metástasis pulmonar solitaria. En el grupo ypTDs+, el 15,4% (2/13) de las metástasis a distancia son oligometástasis. Un paciente desarrolló metástasis en los ganglios linfáticos paraaórticos y el otro tuvo una metástasis hepática solitaria. En el grupo mrTDs- negativos, el 33,3% (6/18) de las metástasis a distancia son oligometástasis. Cuatro de ellas fueron metástasis hepáticas solitarias y las otras dos fueron metástasis pulmonares solitarias.

Estado basal de los depósitos tumorales mesorrectales (mrTDs)

Se detectaron depósitos tumorales mesorrectales (mrTDs) en 40 de 132 pacientes (30,3%) antes del tratamiento. Los mrTDs se asociaron con un estadio mrT avanzado, metástasis en los ganglios linfáticos (especialmente metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos), compromiso del mrMRF y mrEMVI positivo (P < 0,05, Tabla 1). La presencia de mrTDs se correlacionó más con mrEMVI + (coeficiente de correlación 0,588, P < 0,001).

El número total de mrTDs fue de 73 en todo el grupo. El 40% (16/40) de los pacientes presentaban dos o más mrTDs. Los mrTDs se encontraron en la grasa mesorrectal (64,4%, 47/73), el área sacra anterior (30,1%, 22/73) y el área de la pared pélvica (5,5%, 4/73). El 20% de los pacientes (8/40) presentaban mrTDs en dos áreas sincrónicas. Casi la mitad de los mrTDs invadían órganos adyacentes o se adherían firmemente a la pared pélvica, la fascia y los músculos, lo que denominamos mrTDs invasivos (Fig. 1). El diámetro de los nódulos fue de 8 a 50 mm, con un diámetro medio de 21,63 mm.

Estado de los depósitos tumorales postoperatorios (ypTDs)

Entre los 40 pacientes con mrTDs positivos, 37 se sometieron a cirugía. Antes de la cirugía, se determinó el alcance de la disección y las áreas clave de enfoque de la operación, basándose en las regiones de depósitos tumorales identificadas en el diagnóstico inicial, con el objetivo de minimizar las omisiones durante la cirugía y el examen patológico. La tasa de resección R0 fue del 86,5 % (32/37), mientras que la tasa de resección no R0 fue del 13,5 % (5/37). Un caso con mrTDs no invasivos se evaluó como cCR después de la terapia neoadyuvante y se sometió a una cirugía microendoscópica transanal (TEM). Los otros 2 casos fueron pacientes con mrTDs invasivos y con una regresión deficiente después de la terapia neoadyuvante, por lo que no hubo posibilidad de realizar una nueva operación. Como se muestra en la Tabla 2, se pudo realizar una resección R0 en todos los mrTDs no invasivos, pero la tasa de resección R0 fue menor para los mrTDs invasivos (P = 0,027; Tabla 2).

Cambios en los depósitos tumorales

Después de la terapia neoadyuvante, el 51,4 % (19/37) de los pacientes con mrTDs positivos lograron una regresión completa o presentaron fibrosis (detalles en la Tabla S1). Esta afirmación se refiere a la regresión completa de los depósitos tumorales, no a la regresión completa del tumor primario. Según los cambios en los depósitos tumorales, los pacientes se dividieron en tres grupos: grupo de depósitos tumorales de naturaleza estable (n = 76), en el que tanto los mrTDs como los ypTDs eran negativos; grupo de ypTDs (n = 19), en el que los mrTDs lograron una regresión completa después de la terapia neoadyuvante; y grupo de ypTDs+ (n = 18). Cabe destacar que dos pacientes con mrTD- presentaron depósitos tumorales patológicos (ypTD+) después de la terapia neoadyuvante. Tras un seguimiento medio de 33 meses (rango, 5-87 meses), 19 pacientes fallecieron, 7 en el grupo de ypTDs- y 12 en el grupo de ypTDs+. La supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia global (OS) a los 3 años fueron peores en los pacientes con mrTDs positivos (DFS a los 3 años: 42,5 % frente a 73,9 %, P < 0,001; OS a los 3 años: 55 % frente a 82,9 %, P < 0,001). Entre los pacientes con mrTDs, aquellos que se convirtieron en ypTDs- después de la terapia neoadyuvante tuvieron un mejor resultado en comparación con los pacientes de ypTDs+ (DFS a los 3 años: 52,6 % frente a 22,2 %, P = 0,022; DFS a los 3 años: 63,2 % frente a 27,8 %, P = 0,025; Fig. 2). A través del análisis univariante y multivariante de la OS, EMVI, PLN, ypTDs, ypN y los cambios en los depósitos tumorales después de la quimiorradioterapia, se identificaron como factores pronósticos independientes (detalles en la Tabla 3).

Las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recurrencia local (LRFS) mostraron trayectorias que se cruzaban, y la prueba de residuos de Schoenfeld confirmó una violación del supuesto de riesgos proporcionales. En consecuencia, empleamos un modelo de Cox con covariables dependientes del tiempo para capturar con precisión la naturaleza dinámica de las razones de riesgo, como se ilustra en el gráfico de la razón de riesgo variable en el tiempo. El análisis reveló patrones de riesgo distintos para los diferentes grupos de depósitos tumorales: ypTD- frente a depósitos tumorales de naturaleza estable: la relación de riesgo se invirtió con el tiempo. ypTD- se asoció con un menor riesgo de recurrencia en el período inicial (LRFS < 20 meses), pero su riesgo aumentó bruscamente después (LRFS > 20 meses), y la diferencia de riesgo se amplió con el tiempo. ypTD+ frente a depósitos tumorales de naturaleza estable: este grupo demostró un riesgo consistentemente mayor en comparación con los depósitos tumorales de naturaleza estable, aunque la razón de riesgo solo aumentó gradualmente, sin evidencia de una inversión de riesgo similar. Estos hallazgos sugieren implicaciones clínicas distintas: los pacientes en ypTD-, si bien tienen un menor riesgo de recurrencia temprana, se enfrentan a un riesgo a largo plazo sustancialmente elevado, lo que requiere un seguimiento a largo plazo vigilante. En contraste, los pacientes en ypTD+ exhiben un riesgo persistentemente mayor desde el principio, aunque con una trayectoria más estable, lo que puede justificar la consideración de una intervención temprana más intensiva.

Patrón de recurrencia

Durante el seguimiento, 9 pacientes (47,4 %) en el grupo de ypTDs- frente a 15 pacientes (75 %) en el grupo de ypTDs+ experimentaron recurrencias (P = 0,022). En el grupo de ypTDs-, 2 pacientes (10,5 %) tuvieron recurrencia locorregional (LR), 3 (15,8 %) tuvieron metástasis a distancia (DM) y 4 (21,1 %) tuvieron recurrencia locorregional y metástasis a distancia combinadas. En el grupo de ypTDs+, 2 pacientes (10 %) tuvieron recurrencia locorregional, 6 (30 %) tuvieron metástasis a distancia y 7 (35 %) tuvieron recurrencia locorregional y metástasis a distancia combinadas. El análisis estadístico reveló una reducción significativa en las tasas de recurrencia local en los pacientes de ypTDs-, siendo la recurrencia anastomótica el patrón más común, mientras que los pacientes de ypTDs+ exhibieron una mayor proporción de metástasis en los ganglios linfáticos en la región de los depósitos tumorales, lo que indica mecanismos de recurrencia distintos entre los dos grupos. El grupo de ypTDs- demostró una tasa de fracaso a distancia significativamente menor (36,9 % frente a 65 %, P = 0,025) que el grupo de ypTDs+ (Fig. S2).

El momento y la frecuencia de la recurrencia en relación con el cambio de los depósitos tumorales en pacientes con cáncer colorrectal avanzado local (LARC) se muestran en la Tabla 4. En el grupo de ypTDs+, el 100 % de la recurrencia local y la metástasis a distancia ocurrieron en los primeros 2 años. En el grupo de ypTDs-, el 66,7 % (4/6) de la recurrencia local y el 71,4 % (5/7) de la metástasis a distancia ocurrieron en los primeros 2 años después de la resección. En total, el 28,6 % (2/7) de la metástasis a distancia ocurrió en el tercer y cuarto año después de la cirugía en el grupo de ypTDs-. En el grupo de depósitos tumorales de naturaleza estable, el 50 % (2/4) de la recurrencia local y el 66,7 % (12/18) de la metástasis a distancia ocurrieron en los primeros 2 años después de la resección, y el 33,3 % (6/18) de la metástasis a distancia aún ocurrió en el tercer y cuarto año después de la cirugía.

Se realizó un análisis adicional de los sitios de metástasis a distancia según el estado de ypTDs en pacientes con mrTDs+. Los sitios comunes de metástasis fueron hígado, pulmón, hueso, peritoneo y ganglios linfáticos extraregionales. La mayoría de las metástasis son multisitios sincrónicos. En el grupo de ypTDs-, el 28,6 % (2/7) de la metástasis a distancia son oligo-metástasis. Un paciente desarrolló metástasis en los ganglios linfáticos paraaórticos y el otro tuvo una metástasis pulmonar solitaria. En el grupo de ypTDs+, el 15,4 % (2/13) de la metástasis a distancia son oligo-metástasis. Un paciente desarrolló metástasis en los ganglios linfáticos paraaórticos y el otro tuvo una metástasis hepática solitaria. En el grupo de depósitos tumorales de naturaleza estable, el 33,3 % (6/18) de la metástasis a distancia son oligo-metástasis. Cuatro de ellas fueron metástasis hepáticas solitarias y las otras dos fueron metástasis pulmonares solitarias.

Discusión

Las definiciones de lo que constituye depósitos tumorales en el cáncer colorrectal varían entre los diferentes sistemas de estadificación [^[5]-^[9]]. Desde 1935, cuando Gabriel propuso por primera vez los depósitos tumorales, la definición de los depósitos tumorales ha cambiado continuamente. La evidencia creciente sugiere que los depósitos tumorales y los ganglios linfáticos tienen implicaciones pronósticas distintas. Un análisis post hoc del ensayo IDEA mostró que la presencia de depósitos tumorales fue un factor pronóstico independiente para la DFS en pacientes con cáncer de colon en estadio III. De 1454 pacientes con estadificación pN1, 35 (2,4 %) fueron re-estadiados como pN2 mediante la adición de depósitos tumorales al recuento de metástasis en los ganglios linfáticos (LNM). Estos pacientes tuvieron una tasa de DFS a los 3 años menor que los pacientes con tumores que permanecieron como pN1 a pesar de la adición de depósitos tumorales al recuento de LNM (79,34 % frente a 60,72 %, respectivamente; P = 0,0151). Es importante destacar que los pacientes re-estadiados como con enfermedad pN2 tuvieron una DFS similar a los pacientes clasificados inicialmente como pN2. La adición del número de depósitos tumorales al recuento de metástasis en los ganglios linfáticos mejora la precisión de la predicción del pronóstico [^[10]]. Otro estudio también encontró que los depósitos tumorales tenían un riesgo de metástasis comparable al de un estadio pN2. Los depósitos tumorales se asociaron con una peor DFS a los 3 años entre los pacientes pN0 (51,2 % frente a 79,8 %; P < 0,001); pacientes pN1 (35,2 % frente a 70,1 %; P = 0,004) pero no entre los pacientes pN2 (37,5 % frente a 44,7 %; P = 0,499) [^[11]]. De manera similar, el estudio de cohorte nacional sueco confirmó que los depósitos tumorales en el cáncer de recto se asociaron con un mayor riesgo de recurrencia y una menor supervivencia. Los pacientes pN1c tuvieron resultados similares con respecto a la recurrencia local, la metástasis a distancia y la supervivencia en comparación con los pacientes en estadio pN1a-b. Los pacientes con depósitos tumorales positivos pN1a-b tuvieron resultados significativamente peores, mientras que los depósitos tumorales no afectaron los resultados en los pacientes pN2a-b [^[4]].

En los últimos años, se ha prestado atención a la distinción entre los depósitos tumorales y las metástasis en los ganglios linfáticos en la resonancia magnética (RM). La forma de la lesión en la RM puede ser un predictor útil para distinguir los depósitos tumorales de los ganglios linfáticos positivos en pacientes con cáncer de recto, con una sensibilidad y especificidad del 90 % y del 68 %, respectivamente. La presencia de márgenes irregulares, intensidad de señal T2 heterogénea de la lesión y forma irregular se asoció fuertemente con los depósitos tumorales. Cuando se interpreta junto con el parámetro de textura de RM de asimetría, la precisión mejora aún más [^[12]]. Cada vez más centros clínicos están utilizando radiómica multirregional basada en T2WI y/o modelos monoexponenciales, bi-exponenciales y de expansión exponencial de la difusión ponderada multi-b (DWI) para predecir los depósitos tumorales en pacientes con cáncer de recto [^[13], ^[14]].

Registramos la presencia de características de RM de los depósitos tumorales que sugieren un posible origen para ayudar a mejorar nuestra comprensión de la propagación del tumor en el futuro. En primer lugar, algunos depósitos tumorales pueden actuar como satélites del tumor principal para aumentar el campo de invasión. Otros son nódulos aislados que están distantes del tumor primario. El diagnóstico de mrTDs invasivos nos ayuda a predecir la posibilidad de resección de los depósitos tumorales. En segundo lugar, los depósitos tumorales se distribuyen principalmente en las vías de drenaje linfático del cáncer de recto, como la región mesorrectal, la región sacra anterior y la región obturadora. Los depósitos tumorales pueden ser la manifestación de metástasis en los ganglios linfáticos en diferentes etapas del cáncer de recto. Algunos grupos sugieren que los depósitos tumorales podrían ser el reemplazo completo de un ganglio linfático por un tumor metastásico, mientras que otros consideran que los depósitos tumorales son metástasis en tránsito, donde las células tumorales se propagan a través de los canales linfáticos y forman tumores antes de llegar a los ganglios linfáticos [^[15]]. En tercer lugar, los mrTDs se asociaron fuertemente con un aumento del estadio mrT, metástasis en los ganglios linfáticos (especialmente metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos), mrMRF amenazado y mrEMVI positivo en el presente estudio. Detectamos que existía una asociación significativa entre los mrTDs y el mrEMVI. La relación entre pEMVI y pTDs se demostró en un metaanálisis, en el que ocho estudios demostraron que los pTDs se presentaban dos veces más frecuentemente en pacientes con pEMVI positivo [^[16], ^[17]]. Esto sugiere que una proporción de los depósitos tumorales pueden representar una propagación hematógena y que los depósitos tumorales eran una forma temprana de enfermedad metastásica en el cáncer de recto. El patrón de recurrencia de los pacientes con mrTDs+ que se muestra a continuación también es consistente con esta hipótesis.

En el presente estudio, analizamos retrospectivamente a 132 pacientes con cáncer colorrectal avanzado local después de la terapia neoadyuvante para evaluar la importancia pronóstica de los depósitos tumorales, tanto mrTDs como ypTDs, e informamos sobre el patrón de recurrencia después de la cirugía en esos pacientes con mrTDs+ por primera vez. Los metaanálisis previos han demostrado que los depósitos tumorales se asociaron de forma independiente con un mal pronóstico [^[17], ^[18]]. Hubo una razón de riesgo agrupada para la DFS a los 5 años de 2,3 (intervalo de confianza del 95 % [IC]: 1,8 a 2,9), y para la supervivencia global de 2,5 (IC del 95 %: 1,9 a 3,3) en los pacientes con ypTDs+ después de la quimiorradioterapia. En contraste, un estudio reciente indicó que los grupos con mrEMVI/mrTDs tuvieron peores resultados que aquellos sin ellos, independientemente del estado de los ganglios linfáticos patológicos. En el análisis multivariante de los factores pronósticos basados en la RM, solo los mrTDs y el mrEMVI siguieron siendo un marcador pronóstico adverso significativo para la OS y la DFS, así como para la recurrencia general y la recurrencia a distancia [^[19]]. De manera similar, revelamos una peor OS, DFS, DMFS y LRFS en los pacientes con mrTDs+ o ypTDs+.

El consenso de la ESMO y las guías de la ASTRO para el Cáncer Colorrectal Avanzado Localmente (LARC) sugieren que los pacientes deben clasificarse según el estadio clínico TNM, la afectación de los ganglios mesorrectales (MRF), la invasión extramural vascular (EMVI), el tamaño, el nivel y la localización [^[1],^[2]]. Otros factores, como el estadio cN, la invasión vascular y nerviosa, también son relevantes [^[20],^[21]]. Las modalidades de tratamiento preoperatorio son diferentes en pacientes con diferentes estratificaciones de riesgo. Las Guías del Cáncer Colorrectal de la Sociedad China de Oncología Clínica 2023 (CSCO 2023) añadieron los TDs y recomendaron que los radiólogos los identifiquen. Esto coincide con nuestro estudio, que muestra que los mrTDs están asociados con la supervivencia. Podemos obtener las características de los TDs, como el tamaño, el número, la ubicación y la morfología, antes de la terapia neoadyuvante mediante resonancia magnética, a diferencia de la patología, donde solo se dispone de una imagen del mesorrecto, tanto después del tratamiento como ex vivo. El estado de los TDs antes de la terapia neoadyuvante complementa los factores de estratificación de riesgo, y luego se ajustará el modo y la intensidad de la terapia neoadyuvante. Además, debemos prestar más atención a la disección de las regiones donde se encuentran los mrTDs para reducir el riesgo de resección R1 durante la cirugía de resección mesorrectal total (TME).

Sin embargo, algunos cambios ocurrirán después de la terapia neoadyuvante, como la disminución del número de TDs, las células tumorales degenerativas, la formación de lagunas mucosas y la fibrosis tisular. Estos cambios pueden influir en la precisión de los valores pronósticos y de estadificación de los TDs en pacientes con terapia neoadyuvante. En los pacientes con mrTDs positivos, encontramos que los pacientes con buena regresión (grupo ypTDs-) a TNT tenían mejor DFS y DMFS que aquellos con mala regresión (grupo ypTDs+). La DFS a los 3 años fue del 52,6% en el grupo ypTDs- y del 22,2% en el grupo ypTDs+ (P = 0,022), mientras que la DMFS a los 3 años fue del 63,2% y del 27,8% en ambos grupos (P = 0,025), respectivamente. Aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la OS, puede haber una tendencia a un beneficio en la supervivencia con la extensión del tiempo de seguimiento. Nuestro estudio indicó que el grupo ypTDs+ se asoció con un riesgo significativamente mayor de recurrencia a distancia que el grupo ypTDs- en el LARC con mrTDs+. Además, encontramos que la recurrencia ocurrió no solo con mayor frecuencia, sino también antes en el grupo ypTDs+ que en el grupo ypTDs-. El 77,8% de los pacientes en el grupo ypTDs+ sufrieron recurrencia dentro de los 2 años posteriores a la cirugía. La metástasis a distancia fue el principal modo de fracaso, en el que las metástasis múltiples fueron más comunes. Basado en la asociación significativa entre el estado ypTDs+ y la recurrencia temprana (dentro de los 2 años), se recomienda encarecidamente una vigilancia intensiva (por ejemplo, estudios de imagen trimestrales, evaluaciones de marcadores tumorales y ctDNA [^[22]]) para este subgrupo. En contraste, los pacientes con ypTDs- o TDs- deben recibir un seguimiento prolongado hasta el cuarto año postoperatorio, dado su riesgo residual de metástasis a distancia tardía.

Se pueden desarrollar planes de tratamiento y estrategias de vigilancia individualizados para los pacientes con mrTDs+ en el LARC. En estos pacientes después de la terapia neoadyuvante, el hallazgo de TDs persistentes fue un marcador de un pronóstico particularmente desfavorable. Aquellos que mostraron una buena respuesta al tratamiento y se convirtieron en ypTDs- tuvieron mejores resultados. La terapia neoadyuvante total (TNT) puede ser un tratamiento altamente eficaz para este grupo de pacientes, el verdadero grupo de alto riesgo de pacientes que probablemente obtendrán el mayor beneficio con el uso de la TNT. Mientras tanto, la regresión de los TDs después del tratamiento neoadyuvante puede proporcionar una base para la terapia adyuvante posterior. Si los TDs se encuentran en la pared pélvica, se requiere una disección lateral extendida (que no se considera habitualmente en los países occidentales). Es más difícil lograr una resección R0 en los mrTDs invasivos, lo que aumenta el riesgo de recurrencia local y el tumor puede propagarse a través de una red de capilares intrafasciales, lo que lleva a un fracaso a distancia. Necesitamos considerar si es necesario aumentar la dosis local en la radioterapia preoperatoria y combinar fármacos dirigidos en la terapia neoadyuvante. Además, se debe recomendar una vigilancia más frecuente dentro de los primeros 2 años para los pacientes con ypTDs+, y un seguimiento cada 3 meses para los pacientes con ypTDs+ puede ser beneficioso. Se debe desarrollar una estratificación más individualizada del riesgo de recurrencia basada en datos multicéntricos en el futuro.

Nuestro estudio tuvo como objetivo evaluar la importancia de la presencia de TDs antes y después de la terapia neoadyuvante, así como los cambios que se producen en ellos inducidos por la terapia neoadyuvante en relación con los resultados oncológicos. Está limitado por su naturaleza retrospectiva y el pequeño tamaño de la muestra. La ausencia de datos sobre el efecto del recuento de TDs en el pronóstico, las estrategias de tratamiento neoadyuvante heterogéneas y el seguimiento corto también son limitaciones. Posteriormente, ampliar el tamaño de la muestra y refinar la estratificación en función del número de TDs nos ayudará a verificar si el riesgo de recurrencia y metástasis aumenta de forma gradual con el aumento del número de TDs. Todavía hay muchas preguntas sobre por qué algunos pacientes muestran una buena regresión en respuesta al tratamiento neoadyuvante y otros no. La regresión de los TDs ciertamente parece ser pronósticamente significativa, pero no está claro si esto se debe simplemente a una "mejor biología" en la línea de base, o si es la inducción de la regresión en sí la que media en la mejora de los resultados. Se necesitan más investigaciones en esta área, incluidas en ensayos reclutados de forma prospectiva, para responder a estas preguntas. Si la regresión de los TDs realmente conduce a una mejora de la supervivencia, sería de gran interés saber si la quimioterapia de inducción o la terapia neoadyuvante total combinada con inmunoterapia serían más eficaces.

Conclusiones

En el cáncer colorrectal avanzado localmente, los mrTDs y la mala regresión de los mrTDs después de la terapia neoadyuvante son factores pronósticos negativos de la OS. Los patrones de recurrencia son diferentes según la respuesta de los TDs a la quimiorradioterapia. Sugerimos que se debe prestar más atención a la respuesta de los TDs después del tratamiento neoadyuvante, teniendo en cuenta su importancia pronóstica.