Tratamiento neoauricular total versus terapia estándar en cáncer rectal avanzado localmente: Una revisión sistemática y metanálisis de 15 ensayos

La quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) antes de la excisión total del mesorecto (TME) y seguida de quimioterapia sistémica es ampliamente aceptada como el tratamiento estándar para el cáncer rectal avanzado localmente (LARC). Esta metaanálisis fue realizado para evaluar la evidencia actual sobre nCRT en combinación con quimioterapia inducida o de consolidación para el cáncer rectal en términos de resultados oncológicos.

Se realizó una búsqueda sistemática de bases de datos médicas (PubMed, EMBASE y Cochrane Library) hasta el 1 de julio de 2021. Este metaanálisis se llevó a cabo para evaluar la eficacia del TNT en términos de remisión completa patológica (pCR), complicaciones de nCRT o quirúrgicas, resección R0, recurrencia local, metástasis distante, supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS) en LARC.

Se incluyeron 8 ensayos clínicos aleatorios no doble ciego (nRCTs) y 7 ensayos clínicos controlados aleatorios (RCTs), que involucraron a 3579 pacientes en el metaanálisis. La tasa de pCR fue significativamente mayor en el grupo TNT que en el grupo nCRT, (OR 1,85, IC del 95% 1,39–2,46, p < 0,0001), DFS (HR 0,80, IC del 95% 0,69–0,92, p = 0,001), OS (HR 0,75, IC del 95% 0,62–0,89, p = 0,002), complicaciones de nCRT (OR 1,05, IC del 95% 0,77–1,44, p = 0,75), complicaciones quirúrgicas (OR 1,02, IC del 95% 0,83–1,26, p = 0,83), recurrencia local (OR 1,82, IC del 95% 0,95–3,49, p = 0,07), metástasis distante (OR 0,77, IC del 95% 0,58–1,03, p = 0,08) no difirieron significativamente entre los grupos TNT y nCRT.

El TNT parece tener ventajas sobre el tratamiento estándar para LARC en términos de pCR, resección R0, DFS y OS, con complicaciones de nCRT y postoperatorias comparables, y sin aumento de recurrencia local y metástasis distante.

Citación: Zhang X, Ma S, Guo Y, Luo Y, Li L (2022) Terapia neoadyuvante total versus tratamiento estándar en cáncer rectal avanzado localmente: una revisión sistemática y metaanálisis de 15 ensayos. PLoS ONE 17(11): e0276599.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0276599

Editor: Alessandro Rizzo, IRCCS Giovanni Paolo II Cancer Hospital, ITALY

Recibido: 5 de abril de 2022; Aceptado: 11 de octubre de 2022; Publicado: 4 de noviembre de 2022

Derechos de autor: © 2022 Zhang et al. Este es un artículo con acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución de Creative Commons, que permite el uso sin restricciones, la distribución y la reproducción en cualquier medio siempre que se cite al autor original y la fuente.

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del artículo.

Financiamiento: La Fundación para las Ciencias Naturales de la Provincia de Gansu (No.20JR10RA371, L.LY), Fondos para Investigaciones Básicas de Universidades Centrales (No.lzujbky-2019-kb21 L.L.Y & No.lzujbky-2020-kb22 L.Y) y Proyecto de Investigación Científica del Instituto/Proyecto Joven (No. 20GSSY4-8 L.L.Y). Los financiadores (Laiyuan Li y Yang Luo) tuvieron un papel en la concepción del estudio, recolección de datos, análisis, decisión sobre la publicación y preparación del manuscrito.

Intereses competentes: Los autores han declarado que no existen intereses competentes.

La quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) antes de la excisión total del mesorecto (TME) seguida por quimioterapia sistémica es ampliamente aceptada como el tratamiento estándar para cáncer rectal avanzado localmente (LARC). Aunque nCRT y quimioterapia preoperatoria son la opción preferida para LARC, no proporciona mejores resultados en términos de supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia general (OS) en comparación con cirugía y quimioterapia adyuvante ^[1]. El concepto de terapia neoadyuvante total (TNT), en la cual se administra quimioterapia y quimiorradioterapia antes del TME, puede administrarse exclusivamente para pacientes con LARC generalizada [2, 3]. TNT también ha servido como plataforma para estudiar quimioterapia sistémica, nuevos sensibilizadores radiológicos e inmunoterapéuticos para el LARC [4, 5]. Las pautas de la NCCN han aprobado el uso de TNT ^[6], sin embargo, la evidencia actual es preliminar y tratamos de consolidarla aún más mediante un metaanálisis de estudios relacionados.

Se realizó una búsqueda sistemática de bases de datos médicas (PubMed, EMBASE y Cochrane Library) hasta el 1 de julio de 2021. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda MeSH: terapia neoadyuvante, quimiorradioterapia neoadyuvante, quimiorradioterapia preoperatoria, radiación quimoasociada neoadyuvante, quimiorradioterapia, terapia total neoadyuvante, excisión mesorrectal total, cáncer de recto. También se buscaron referencias adicionales en las bibliografías de los informes identificados.

Los criterios de inclusión de estudios en el metaanálisis fueron los siguientes: (a) ensayos controlados aleatorizados (RCTs) o no aleatorizados (nRCTs), (b) TNT versus nCRT en LARC, (c) resultados de interés que describen los detalles de la respuesta patológica completa (pCR), quimiorradioterapia o complicaciones quirúrgicas, resección R0, recurrencia local, metástasis distante, DFS y OS. Se excluyeron revisiones/reportes de casos, datos no comparables y publicaciones repetidas.

Dos autores realizaron la selección, evaluación y extracción de datos de los estudios independientemente, y las discrepancias se resolvieron por consenso incluyendo a un tercer autor. El punto final primario fue pCR. Los puntos finales secundarios fueron complicaciones de quimiorradioterapia o quirúrgicas, resección R0, recurrencia local, metástasis distante, DFS y OS. Las características de los estudios se extrajeron independientemente por dos investigadores. Se contactaron a los autores correspondientes por correo electrónico para obtener datos faltantes cuando fuera necesario. La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó utilizando la puntuación Jadad [puntuación total de 0 (mala) a 5 (excelente)] para RCT o la escala de Newcastle-Ottawa (NOS) [puntuación total de 0 (mala) a 9 (excelente)] para nRCTs [7, 8]. Una puntuación Jadad ?3 puntos para RCT y una puntuación NOS ?6 puntos para nRCT se consideraron de alta calidad.

Las variables continuas se analizaron utilizando diferencias de media ponderadas (DMW) e intervalos de confianza del 95% (IC). Se calcularon las razones de odds combinadas (OR) e intervalos de confianza del 95% para las variables dicotómicas. La heterogeneidad estadística entre los ensayos se evaluó mediante la prueba I2, un valor del 50% o superior sugiere una inconsistencia moderada a sustancial entre los estudios. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios si existía alta heterogeneidad entre los estudios, en caso contrario, se utilizaron modelos de efectos fijos. Se realizó un análisis de subgrupos y un análisis de sensibilidad para identificar la potencial heterogeneidad [9, 10]. La posible sesgo de publicación se investigó utilizando las pruebas de Begg y Egger ^[11]. Todos los tests estadísticos se realizaron usando Review Manager Versión 5.3 y STATA/SE versión 13.1. El nivel de significancia fue establecido en p < 0,05.

La Figura 1 muestra la selección de estudios relevantes para su inclusión en el metanálisis. En total se incluyeron 8 nRCT con 1502 y 7 RCT con 2077 pacientes inscritos en este metanálisis [12–26] (Figura 1), hubo 1812 pacientes en el grupo TNT y 1767 pacientes en el grupo nCRT. Las características principales de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1.

En general, incluyendo los 15 estudios seleccionados, 652 de 3579 pacientes (18,2%) lograron una respuesta patológica completa (pCR) después del tratamiento neoadyuvante, 412 de 1812 (22,7%) en el grupo TNT y 240 de 1767 (13,6%) en el grupo estándar (OR 1,85, IC 95% 1,39–2,46, p < 0,0001), con cierta heterogeneidad estadística (I2 = 48%, p = 0,02) (Figura 2). El análisis de subgrupos mostró que los estudios de un solo centro o multicéntricos, el tamaño de la muestra, RCT o nRCT, y el tratamiento neoadyuvante no fueron causas de heterogeneidad debido a las diferencias entre subgrupos (Tabla 2). El análisis de sensibilidad realizado demostró la estabilidad de la pCR al excluir cada estudio por separado (Tabla 3).

En general, incluyendo los 11 estudios seleccionados, 1000 de 3534 pacientes (28,3%) experimentaron eventos adversos G3-4 después del tratamiento neoadjuvante, 576 de 1996 (28,9%) en el grupo TNT y 424 de 1538 (27,6%) en el grupo estándar (OR 1,03, IC del 95% 0,73-1,43, p = 0,88), con cierta heterogeneidad estadística (I² = 66%, p = 0,001) (Figura 3A).

En general, incluyendo los 10 estudios seleccionados, 527 de 2497 pacientes (21,1%) experimentaron complicaciones quirúrgicas, 267 de 1273 (21,0%) en el grupo TNT y 260 de 1224 (21,2%) en el grupo estándar (OR 1,02, IC del 95% 0,83-1,26, p = 0,83), sin evidencia de heterogeneidad significativa (I² = 0%, p = 0,92) (Figura 3B).

En general, incluyendo los 11 estudios seleccionados, 1894 de 2238 pacientes (84,6%) lograron una resección R0, 989 de 1143 (86,5%) en el grupo TNT y 905 de 1095 (82,6%) en el grupo estándar (OR 1,34, IC del 95% 1,05-1,71, p = 0,02), sin evidencia de heterogeneidad significativa (I² = 28%, p = 0,18) (Figura 4A).

En general, incluyendo los dos estudios seleccionados, 42 de 436 pacientes (9,6%) experimentaron recurrencia local, 25 de 204 (12,2%) en el grupo TNT y 17 de 232 (7,3%) en el grupo estándar (OR 1,82, IC del 95% 0,95-3,49, p = 0,07), sin evidencia de heterogeneidad significativa (I² = 31%, p = 0,23) (Figura 4B).

En general, incluyendo los 7 estudios seleccionados, 238 de 1080 pacientes (22,0%) experimentaron metástasis distantes, 111 de 556 (20,05%) en el grupo TNT y 127 de 524 (24,2%) en el grupo estándar (OR 0,77, IC del 95% 0,58-1,03, p = 0,08), sin evidencia de heterogeneidad significativa (I² = 38%, p = 0,14) (Figura 4C).

Siete estudios informaron sobre la DFS y los resultados mostraron que el grupo TNT tuvo una DFS significativamente más larga que el grupo estándar (HR 0,80, IC del 95% 0,69-0,92, p = 0,001), sin evidencia de heterogeneidad significativa (I² = 0%, p = 0,43) (Figura 5A).

Siete estudios informaron sobre la OS y los resultados mostraron que el grupo TNT tuvo una OS significativamente más larga que el grupo estándar (HR 0,75, IC del 95% 0,62-0,89, p = 0,002), sin evidencia de heterogeneidad significativa (I² = 36%, p = 0,15) (Figura 5B).

El análisis de sensibilidad realizado mostró la estabilidad del OR agrupado con pCR al excluir cada estudio por separado. No hubo sesgo significativo en las publicaciones en los análisis de pCR (prueba de Egger, p = 0,850; prueba de Begg, p = 0,729) (Figura 6).

En el metanálisis, comparamos la eficacia del TNT con la terapia estándar para LARC. El TNT parece tener ventajas sobre la terapia estándar para LARC en términos de pCR, resección R0, DFS y OS, con un nCRT y complicaciones posoperatorias comparables, y sin aumento de recurrencia local y metástasis distante.

En este metaanálisis observamos que la tasa general de pCR del TNT puede aumentar en comparación con la quimiorradioterapia. Nuestros resultados fueron consistentes con informes previos ^[27]. Sin embargo, nuestro metaanálisis incluyó más y estudios recientes, lo que confirmó aún más la ventaja del TNT en el cáncer de recto. En la revisión de 16 estudios que involucraron un total de 3363 pacientes, los pacientes que experimentaron pCR tuvieron un riesgo 75% menor de recurrencia distante (8,7%) y local (0,7%) en comparación con aquellos que no ^[28]. En comparación con los pacientes con respuesta incompleta, los pacientes con pCR después del tratamiento neoadyuvante son menos propensos a tener una recurrencia local y más propensos a tener mejores resultados de supervivencia ^[29]. El pCR se considera el criterio prognóstico clave para la prognosis a largo plazo del LARC ^[30]. El uso de TNT puede reducir significativamente el volumen tumoral, lo que podría llevar a que más pacientes adopten estrategias de observación y espera no quirúrgicas en el futuro. Habr-Gama et al introdujeron la estrategia de ver y esperar ^[31], informaron que después de 10 años de seguimiento, los pacientes que abandonaron la cirugía tras obtener una respuesta clínica completa tuvieron una tasa de OS del 97,7% y una tasa de DFS del 84%. El pCR para el cáncer de recto está asociado con un pronóstico a largo plazo excelente, independiente de la estrategia terapéutica. La resección quirúrgica puede no mejorar los resultados mientras aumenta la incidencia de estomas temporales o permanentes y morbilidad y mortalidad innecesarias. Otra ventaja potencial del tratamiento simultáneo con quimioterapia y radioquimioterapia es que puede evitar o posponer la cirugía cuando se observa una respuesta clínica completa. El enfoque de ver y esperar podría considerarse una mejor estrategia terapéutica, ya que la cirugía puede llevar a incontinencia intestinal o vesical y disfunción sexual, así como estomas temporales o permanentes [32–35].

La quimioterapia adyuvante se recomienda según las guías actuales, sin embargo, la adherencia del paciente es pobre y el beneficio de supervivencia no está clara. Aunque la aproximación nCRT ha mejorado significativamente el control local, la incidencia de metástasis distales no ha disminuido. En nuestro metaanálisis, la tasa de DFS y OS fue significativamente mayor en el grupo TNT que en el grupo nCRT, aunque estudios han mostrado que la aproximación "esperar y ver" está asociada con una mayor preservación del recto, lo cual puede estar a expensas de tasas más bajas de OS y un riesgo aumentado de metástasis distales ^[36]. Además, la toxicidad relacionada con el tratamiento pareció ser aceptable en todos los pacientes que completaron la terapia TNT. Aunque TNT estuvo asociado con una mayor incidencia de fibrosis pélvica y un intervalo más largo desde nCRT hasta cirugía, TNT no llevó a un aumento en la dificultad quirúrgica o complicaciones postoperatorias ^[17]. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que la falta de estandarización en los informes de morbilidad postquirúrgica limita la interpretación de los resultados. Otra desventaja es el período de seguimiento corto, por lo que la evaluación de metástasis distales a largo plazo debe hacerse con cautela.

La evaluación de la calidad de vida (QOL) no se incluyó en este metaanálisis, en el ensayo EXPERT-C, la estrategia neoadyuvante intensificada para QoL y función intestinal no pareció ser afectada significativamente ^[37]. Este estudio se realizó en un momento adecuado, ya que había suficientes datos disponibles para usar métodos metaanalíticos lo cual nos permitió proporcionar la información más actualizada sobre este tema.

Nuestro estudio tiene las siguientes limitaciones. Primero, aunque el metaanálisis que incluye RCT es ideal, el número limitado de RCTs no nos permite sacar conclusiones claras. Segundo, el seguimiento incluido en este metaanálisis es corto y el beneficio de supervivencia a largo plazo aún debe confirmarse. Sin embargo, este metaanálisis se completó en un momento adecuado y proporcionamos la información más reciente en esta área.

En conclusión, TNT parece tener ventajas sobre la terapia estándar para el CRLM en términos de pCR, resección R0, DFS y OS, con complicaciones nCRT y posoperatorias comparables, y sin aumento de recurrencia local y metástasis distante. Si estos hallazgos pueden aplicarse clínicamente, más pacientes con CRLM serán elegibles para la preservación del órgano, lo que evitará las secuelas quirúrgicas e improve la calidad de vida.