Protocolo: El papel del estoma desfuncional antes de la terapia neoadiuvante para cáncer colorrectal avanzado localmente - Revisión sistemática

et al.

(2024)

Corrección: Protocolo: El papel del estoma desfuncional antes de la terapia neoadjuvante para cáncer colónico y rectal avanzado localmente - Una revisión sistemática.

PLOS ONE 19(7): e0308240.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0308240

Ver corrección

Los estomas desfuncionales (ileostomía y colostomía) pueden utilizarse antes del inicio de la terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer colorrectal avanzado localmente, con el fin de prevenir una obstrucción clínica del intestino grueso causada por edema asociado a radioterapia o progresión de la enfermedad en pacientes que no están obstruidos. Sin embargo, la tasa exacta de obstrucciones clínicas en pacientes sometidos a terapia neoadyuvante y que no reciben un estoma desfuncional es desconocida. Además, no está claro cuáles factores predisponen a los pacientes al desarrollo de una obstrucción clínica del intestino grueso. Dado que los estomas desfuncionales están asociados con riesgos postoperatorios e intraoperatorios, actualmente no se puede personalizar los estomas desfuncionales para aquellos pacientes que tienen el mayor riesgo de desarrollar obstrucciones. Esta revisión sistemática en concordancia con la declaración de elementos preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA), tiene como objetivo definir el papel de los estomas desfuncionales en la prevención de las obstrucciones en pacientes con cáncer colorrectal avanzado localmente mientras reciben terapia neoadyuvante. Dos investigadores realizarán la búsqueda bibliográfica que incluirá todos los artículos publicados y “en proceso” en inglés entre 2002-2022 en las siguientes bases de datos: EMBASE (OVID), MEDLINE (EBSCO), CINHAL completo, Web of Science, Registro Central Cochrane de ensayos controlados, Registro de ensayos clínicos. El texto completo de los artículos seleccionados será revisado independientemente por dos investigadores en relación con los criterios de inclusión. Se extraerán datos de cada artículo sobre: diseño del estudio, participantes, tipo de intervención y resultados. La magnitud del efecto se expresará en tasas de incidencia y cuando sea apropiado en riesgo relativo con intervalos de confianza del 95%. Si es posible, realizaremos un metaanálisis. Se evaluará la heterogeneidad utilizando estadísticas I2.

Combinaremos los datos extraídos de los ensayos clínicos aleatorios para realizar un metanálisis utilizando el software Review Manager 5 (RevMan 5). El sistema de Grados de Recomendación, Evaluación, Desarrollo y Evaluación (GRADE) se utilizará para evaluar la certeza de la evidencia.

Cita: Mesri M, Hitchman L, Yiaesemidou M, Quyn A, Jayne D, Chetter I (2022) Protocolo: El papel del estoma defuncionante antes del tratamiento neoadyuvante para cáncer colorrectal avanzado localmente - Una revisión sistemática. PLoS ONE 17(9): e0275025.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0275025

Editor: Wisit Cheungpasitporn, Mayo Clinic Rochester: Mayo Clinic Minnesota, ESTADOS UNIDOS

Recibido: 8 de junio de 2022; Aceptado: 8 de septiembre de 2022; Publicado: 22 de septiembre de 2022

Derechos de autor: © 2022 Mesri et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons Atribución, lo que permite el uso sin restricciones, la distribución y la reproducción en cualquier medio siempre que se cite al autor original y la fuente.

Disponibilidad de datos: No se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante este estudio. Todos los datos relevantes de este estudio estarán disponibles una vez completado el estudio.

Financiamiento: Los autores no recibieron financiación específica para este trabajo.

Intereses en conflicto: Los autores declaran que no existen intereses en conflicto.

Con 1,9 millones de nuevos diagnósticos en 2020 y 935.000 muertes, el cáncer colorrectal representó la tercera causa más diagnosticada de cáncer así como la segunda causa más común de muertes por cáncer a nivel mundial ^[1]. Para 2030 se espera que la incidencia global aumente en un 60% y el cáncer colorrectal será responsable de 1,1 millones de muertes ^[2].

La obstrucción del intestino grueso es la presentación inicial en hasta un 27% de los pacientes con cáncer colorrectal y es más común en la población geriatrica ^[3]. La obstrucción del intestino grueso puede causar perforación intestinal, sepsis y muerte, y el pronóstico de los pacientes que presentan cáncer colorrectal obstructivo generalmente se considera pobre ^[4]. En un estudio de 1004 pacientes con obstrucción maligna del intestino grueso, la mortalidad hospitalaria fue del 12,7%, mientras que la supervivencia media fue solo de 2,5 meses ^[5].

El tratamiento en el entorno agudo como resultado de una obstrucción clínica difiere significativamente del manejo del cáncer colorrectal en un contexto electivo sin obstrucción. Dado que el primero se realiza con frecuencia en el servicio de urgencias en pacientes con reservas fisiológicas y nutricionales pobres, así como inestabilidad hemodinámica, el tratamiento se centra principalmente en la eliminación de la obstrucción a través de cirugía de "control del daño" de emergencia, estoma defunctionante o más recientemente, inserción de stents metálicos autoexpandibles (SEMS) con la intención de realizar una cirugía reseccional en el futuro [6, 7]. Aunque la cirugía también representa el tratamiento principal en ausencia de obstrucción en un contexto electivo, aquí se busca lograr una resección completa de pedículos vasculares principales y linfáticos que suministran al tumor, así como una margen libre de enfermedad y eliminación en bloque de cualquier estructura adherente a los tumores en pacientes que han sido construidos fisiológica y nutricionalmente. Un estoma defunctionante también puede usarse en algunos casos en el contexto electivo para proteger un anastomosis distal.

Tras la resección de cáncer rectal con intención curativa, se ha reportado que la tasa de recurrencia local varía entre el 3,7 y el 13%, representando la segunda forma más común de progresión de la enfermedad en cáncer rectal, después de la metástasis distante [8–12]. Por lo tanto, su reducción ha sido el objetivo de nuevas técnicas quirúrgicas. Se acepta ampliamente que lograr una margen de resección adecuado en el tratamiento del cáncer colorrectal y la excisión total del mesorecto (TME) en el tratamiento del cáncer rectal mejora la tasa de recurrencia local ^[13].

En las últimas décadas, se han implementado tratamientos neoadyuvantes, incluyendo una combinación tanto de radioterapia como quimioterapia, antes de la intervención quirúrgica definitiva en algunos pacientes, con el objetivo principal de reducir la tasa local de recurrencia.

Para cáncer rectal, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda el uso de terapia neoadyuvante para pacientes específicos que tienen cáncer avanzado localmente con uno o más factores pronóstico pobres incluyendo >T3c, >N1, invasión vascular extramural (EMVI +ve) y margen de resección circunferencial involucrado (CRM +ve) [14, 15]. Existen dos opciones establecidas de tratamiento neoadyuvante en cáncer rectal avanzado localmente: quimiorradioterapia a largo plazo (LCCRT) y radioterapia a corto plazo (SCRT). La primera implica la administración total de 45 Gy entregados diariamente por 2,8–2 Gy durante un período de 5 semanas con quimioterapia basada en 5-FU seguida de una resección programada entre 6 y 8 semanas después de su finalización. La segunda incluye la entrega de 5x 5 Gy durante el curso de 1 semana con cirugía programada para la siguiente semana ^[16].

La LCCRT y la SCRT han demostrado resultados generalmente similares al evaluar las tasas de recurrencia a distancia a los 5 años (27–30%), supervivencia a los 5 años (70–74%) y toxicidad adversa grave de grado 3-4 a largo plazo (5,8–8,2%) ^[17]. La eficacia comparable de la SCRT y su reducción en toxicidad significa que se considera una opción igualmente efectiva para el tratamiento del cáncer rectal avanzado localmente en pacientes frágiles en quienes la toxicidad asociada a la quimioterapia puede provocar retrasos adicionales en la fecha de inicio de la cirugía ^[16]. Recientemente, el efecto de intervalos diferentes entre el tratamiento neoadyuvante y la cirugía y su impacto en los resultados oncológicos y el perfil de complicaciones ha sido objeto de investigación en curso. En comparación con un enfoque directo hacia la cirugía, se ha encontrado que un retraso de 4 a 8 semanas entre la SCRT y la cirugía tiene igualdad en los resultados oncológicos mientras que reduce significativamente las tasas de complicaciones postoperatorias ^[18]. Este último efecto se cree que es resultado del tiempo adicional permitido para que los pacientes recuperen completamente su inmunidad después del tratamiento neoadyuvante, construyan resistencia y optimicen su estado nutricional antes de someterse a una cirugía abdominal mayor ^[18].

La resonancia magnética (RM) es una herramienta precisa para detectar estas características de alto riesgo y por lo tanto identificar aquellos cánceres que se beneficiarían del downstaging antes de una excisión quirúrgica segura ^[19]. Para el tratamiento de este grupo, los beneficios de la radioterapia preoperatoria o la quimiorradioterapia combinada han sido bien establecidos desde principios de 2000 [20, 21]. Varios ensayos multicéntricos han demostrado su efecto en reducir la tasa de recurrencia local y mejorar la supervivencia [22–26], y la mayoría de las guías mundiales ahora recomiendan su uso para el downstaging antes de la cirugía [27–29]. Los ensayos más recientes se han centrado en investigar diferentes formas de quimiorradioterapia neoadyuvante (curso corto vs curso largo o terapia neoadyuvante total vs tratamiento estándar) ^[18].

Para el cáncer colorrectal, el tratamiento típico es una resección quirúrgica temprana seguida de quimioterapia adyuvante, mientras que el papel de la quimioterapia neoadyuvante es un tema relativamente nuevo. En un metaanálisis publicado en 2021, se encontró que la quimioterapia neoadyuvante está asociada con una mayor tasa de resección negativa y mejor supervivencia ^[30].

En el Reino Unido, también se recomienda el uso de quimioterapia neoadyuvante en tumores colónicos T4 resecables. Esta recomendación se basa en los resultados preliminares del estudio no publicado FOxTROT que demostró que 6 semanas de quimioterapia preoperatoria OxFp para cáncer colorrectal avanzado operable estadiado radiológicamente están asociadas con una importante reducción del estadio, regresión tumoral y respuesta clínica completa ^[31].

Los agentes radioquimioterapéuticos están asociados con efectos adversos severos que deben considerarse junto a la condición del paciente antes de iniciar el tratamiento. Debido a que el edema tumoral local es una complicación común de la radioterapia, existe un mayor riesgo de obstrucción en pacientes con cáncer rectal que reciben quimioterapia neoadyuvante ^[32]. Además, los pacientes con cáncer colorrectal que reciben quimioterapia neoadyuvante pueden tener un mayor riesgo de obstrucción debido al retraso en la cirugía definitiva y el potencial progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento; sin embargo, este riesgo es poco comprendido.

Para prevenir el riesgo de obstrucción clínica causada por edema tumoral relacionado con radioterapia o progresión de la enfermedad con el tiempo, muchos cirujanos optan por realizar un estoma defuncionante para pacientes que reciben quimiorradioterapia neoadyuvante en presencia de características radiológicas o endoscópicas de obstrucción o casi obstrucción, incluso si no están clínicamente obstruidos ^[33]. Sin embargo, la tasa exacta a la cual se realiza un estoma defuncionante antes del inicio del tratamiento neoadyuvante en cáncer colorrectal es poco investigada.

Las ventajas de esta técnica incluyen la eliminación del riesgo de obstrucción intestinal durante el período intermedio entre la quimiorradioterapia neoadyuvante y la cirugía definitiva, y la reducción del riesgo de diarrea incapacitante que puede ser causada secundariamente a la terapia o al tumor en sí mismo, mejorando así la calidad de vida del paciente. La progresión hacia una obstrucción intestinal completa puede interrumpir la quimiorradioterapia neoadyuvante y por lo tanto afectar negativamente los resultados oncológicos a largo plazo [10, 34].

Las preocupaciones con la creación de un estoma profiláctico están relacionadas con el progreso de la enfermedad causado por el retraso en el inicio de la terapia neoadyuvante o la cirugía definitiva mientras que el paciente se recupera de una cirugía abdominal mayor. Los estomas defuncionantes también están asociados con un número de complicaciones que pueden prolongar aún más este período intermedio. Con una incidencia del 50%, las hernias parastomales son el tipo más común de complicación experimentada por los pacientes con cualquier tipo de estoma. Mientras que algunos no presentan síntomas, hasta un 70% de todos los pacientes con hernia parastomal requieren cirugía en algún momento de su vida debido a incomodidad, insatisfacción cosmética o raramente incarceración y strangulación del intestino ^[35].

Otro problema potencial con los estomas defuncionantes es la falta o el retraso en su reversión. Un estudio que evaluó la tasa de reversión después de crear estomas defuncionantes antes de una resección anterior baja encontró que la mayoría de los pacientes esperaron más de 4 meses después de la cirugía para recibir una reversión y un 21% de los pacientes aún tenían un estoma al final del período de seguimiento ^[36].

A causa de las complicaciones potenciales del estoma defuncionante, es importante que solo se ofrezca a pacientes que corren alto riesgo de desarrollar obstrucción intestinal. Actualmente, sin embargo, esto no es posible, ya que los factores específicos del paciente y la enfermedad asociados con un mayor riesgo de obstrucción son desconocidos, y la evidencia alrededor de este tema es escasa. En ausencia de directrices basadas en evidencia, la decisión de ofrecer a los pacientes un estoma defuncionante antes del tratamiento neoadyuvante se basa actualmente en la presencia de hallazgos endoscópicos o radiológicos preocupantes, así como en las preferencias del cirujano y del paciente.

El objetivo principal de esta revisión sistemática es caracterizar el papel actual del estoma defuncionante antes del tratamiento neoadyuvante quimiorradioterápico (estomas profilácticos) en pacientes con cáncer colorrectal avanzado localmente. Los objetivos principales de esta revisión sistemática son:

Los participantes del estudio incluirán a adultos (>19 años) que por primera vez presentan un cáncer colorrectal >T3 incluido en el proceso MDT, que están esperando cualquier forma de tratamiento neoadyuvante (quimioterapia/radioterapia o una combinación de ambos) antes de la intervención quirúrgica definitiva.

Este estudio también excluirá a cualquier adulto que haya sufrido cirugía abdominal previamente por cáncer colorrectal. Sin embargo, la cirugía abdominal realizada para el tratamiento de patologías benignas no resultará en exclusión. Del mismo modo, los pacientes que han recibido quimiorradioterapia para un cáncer colorrectal primario serán excluidos de este estudio.

Además, solo se incluirán en este estudio pacientes con un cáncer colorrectal primario de origen adenocarcinoma y cualquier otro tipo de cáncer como el cáncer anal será excluido. Solo se incluirán en este estudio los pacientes que estarán sometidos a cirugía con intención curativa en una fecha futura y todos los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos o no quirúrgicos solo para fines paliativos serán excluidos.

El grupo de intervención incluirá pacientes que han sometido a una colostomía desfuncional antes de la administración de terapia neoadjuvante. Los subgrupos incluidos son los siguientes:

Se incluirán todos los tipos: colostomía terminal/ en espiral del íleon y colostomía terminal/en espiral del colon sin resección intestinal.

El grupo comparador será el de todos los pacientes que proceden directamente a la terapia neoadjuvante sin una colostomía desfuncional. Los subgrupos incluidos son los siguientes:

Para evaluar la calidad de los artículos y determinar su elegibilidad para ser incluidos en esta revisión, se utilizará una estrategia sistemática. Esto implicará buscar en bases de datos y luego examinar las listas de referencias de cualquier estudio aceptado para su inclusión y literatura gris.

Se realizará una búsqueda electrónica en cinco bases de datos:

Los términos de búsqueda fueron generados tras discusiones con un bibliotecario senior del Bradford Teaching Hospital Foundation Trust y equipos más amplios de autores, incluyendo dos consultores coloproctológicos. Los términos de búsqueda se detallan en la Tabla 1 del Apéndice S1. Se aplicarán truncamientos y operadores de proximidad según sea necesario para ampliar la búsqueda.

Se incluirán todos los estudios observacionales prospectivos o "en proceso" y ensayos clínicos (ensayos controlados aleatorizados y no aleatorizados), escritos en inglés y publicados en los últimos 20 años. Se excluirán de esta revisión ensayos clínicos fase I y II y estudios observacionales retrospectivos.

Se aplicarán todos los filtros mencionados anteriormente a las bases de datos según los criterios de inclusión. Si el tiempo entre la fecha de búsqueda y la fecha de publicación supera 12 meses, se realizará una segunda búsqueda para considerar cualquier estudio adicional. Luego, se exportarán todas las publicaciones a ENDNOTE y se combinarán para eliminar duplicados. Estos se examinarán según los criterios de elegibilidad.

Otra estrategia consistirá en buscar a través de la lista de referencias de los artículos que puedan haberse dejado de lado por las búsquedas en bases de datos electrónicas. Los estudios de interés tendrán sus títulos y resúmenes analizados y filtrados según nuestros criterios de inclusión y exclusión.

Finalmente, ampliaremos nuestra búsqueda buscando literatura gris. Esto lo haremos ingresando nuestros términos clave en el motor de búsqueda de internet Google y la aplicación de búsqueda de Google Scholar y evaluando los primeros 100 resultados. De manera similar, también buscaremos en OpenGrey, un repositorio para literatura gris.

Los títulos, resúmenes y textos completos serán revisados independientemente por dos autores utilizando una forma de elegibilidad. Si los dos autores no están de acuerdo sobre la elegibilidad de un estudio, esto se resolverá a través de una discusión entre los dos autores, y si es necesario, con el equipo de investigación más amplio.

El proceso de selección de estudios será demostrado mediante un diagrama PRISMA. Después de la evaluación del texto completo, todos los estudios excluidos se listarán en una tabla, indicando la razón para la exclusión.

La extracción de datos se realizará por dos investigadores independientes utilizando formas pre-piloteadas. Se harán comparaciones de los datos extraídos y cualquier desacuerdo será discutido con un tercer revisor.

Dónde la información anterior no esté reportada en los artículos recuperados, intentaremos obtenerla contactando a los autores del estudio.

El riesgo de sesgo se evaluará por dos autores utilizando los criterios establecidos por la herramienta Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I) tal como está listado en el Manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones al evaluar el riesgo en estudios observacionales y no aleatorizados. Al evaluar el riesgo de sesgo en ensayos clínicos controlados aleatorios, utilizaremos la herramienta de Cochrane para el riesgo de sesgo en RCTs (RoB-2) ^[37]. Cualquier discrepancia en el cálculo del riesgo de sesgo será resuelta mediante una discusión entre dos de los autores.

La incidencia de obstrucción será un valor promedio con intervalo de confianza del 95%.

Compararemos las tasas de complicaciones y los resultados oncológicos en los datos de intervención y control utilizando el riesgo relativo con intervalos de confianza del 95% expresados en diagramas en bosque. Donde sea posible, realizaremos un metaanálisis. Inspeccionaremos los diagramas en bosque para intervalos de confianza superpuestos. Los datos de supervivencia se expresarán en porcentajes con intervalos de confianza del 95%.

La heterogeneidad en cada metaanálisis se medirá utilizando la estadística I2 y los valores del test Chi2. Consideraremos un valor de I2 mayor a 75% como alto grado de heterogeneidad. Los valores entre 50%-75% serán considerados como moderada heterogeneidad, mientras que los valores menores a 50% se considerarán como bajo grado de heterogeneidad. Valores de I2 por debajo del 25% significarán un nivel despreciable de heterogeneidad.

Las estadísticas Chi2 determinarán el nivel de significancia del cálculo del grado de heterogeneidad. Los datos se considerarán como demostrando un alto nivel de significancia de la heterogeneidad si el valor P es mayor a 0,01 ^[37].

Se considerará el sesgo de publicación en metaanálisis que incluyan más de 10 ensayos. Usaremos diagramas en funil para visualizar el error estándar del tamaño del efecto de cada estudio contra el logaritmo del tamaño del efecto. Se detectará el sesgo de publicación en presencia de asimetría en la forma triangular del gráfico [37, 38]. Si se detecta un sesgo de publicación a través de la asimetría del diagrama en funil, se utilizará la prueba de Egger para evaluar la significancia de este sesgo de publicación ^[39].

Combinaremos los datos extraídos de los ensayos clínicos aleatorizados para realizar un metaanálisis utilizando el software Review Manager 5 (RevMan 5). Los estudios no aleatorizados se combinarán y se metaanalizarán si se consideran relativamente libres de sesgo y homogéneos. Donde sea posible, utilizaremos una estimación del efecto sin ajustar para ensayos clínicos aleatorizados y estimaciones del efecto ajustadas para estudios no aleatorizados y observacionales para tener en cuenta los posibles sesgos.

Si la heterogeneidad se considera alta o moderada, utilizaremos un modelo de efectos aleatorios para el metanálisis de los datos. Si la heterogeneidad es baja o insignificante, utilizaremos el modelo de efectos fijos para calcular el tamaño del efecto ^[37].

El sistema de Grados de Recomendación, Evaluación, Desarrollo y Evaluación (GRADE) se utilizará para evaluar la certeza de la evidencia. Los estudios pueden ser descalificados en función de la presencia de ciertos factores limitantes según las recomendaciones del GRADE. Estos incluyen: riesgo de sesgo, imprecisión, inconsistencia, indirecta y sesgo de publicación ^[40]. La certeza de la evidencia se categorizará en las siguientes categorías:

Realizaremos un análisis de sensibilidad para determinar el grado en que nuestros resultados son afectados por el sesgo potencial introducido al incluir estudios problemáticos con alto riesgo de sesgo. Si la exclusión de dichos estudios afecta significativamente la estimación general del efecto, se los excluirá del metanálisis.

Dado que esta es una revisión sistemática de literatura ya publicada, no incluirá participantes o pacientes y por lo tanto no requiere aprobación ética.

La revisión comenzará formalmente el 17 de mayo de 2022 con la búsqueda de literatura y la selección de títulos y resúmenes. La revisión se completará y estará lista para su envío el 9 de mayo de 2023. La revisión ha sido registrada en PROSPERO el 10/05/2022 (CRD42022331706).

Actualmente, no está claro si la creación de un estoma desderivador antes del tratamiento neoadyuvante en cáncer colónico o rectal avanzado localmente tiene algún beneficio para el paciente. Al comprender el perfil de riesgos de los estomas desderivadores así como el riesgo de obstrucción en pacientes que continúan con el tratamiento neoadyuvante sin un estoma, podremos definir si los estomas desderivadores tienen un papel en mejorar los resultados del paciente. Esta revisión nos ayudará a identificar a los pacientes que corren un mayor riesgo de obstrucción clínica mientras reciben tratamiento neoadyuvante y cualquier retraso asociado en la cirugía. Esto, junto con el caracterizar las complicaciones asociadas con los estomas desderivadores, permitirá a los formuladores de políticas recomendar condicionalmente este tratamiento basándose en las características del paciente y del tratamiento, para que los pacientes con mayor riesgo de obstrucción puedan beneficiarse, mientras que aquellos con menor riesgo no sean innecesariamente expuestos a las complicaciones debilitantes de un estoma.