El metástasis cerebral del cáncer colorrectal (CRC) tiene un pronóstico pobre y opciones limitadas de tratamiento, incluyendo resistencia a la radioterapia. Se sabe poco sobre los mecanismos moleculares y celulares que permiten a las células tumorales CRC adaptarse al cerebro y establecer un microambiente tumoral favorable. Para abordar esta brecha utilizamos transcriptómica espacial para analizar 51 metástasis cerebrales de CRC. Un subconjunto tenía tumores primarios colon coincidentes y resecciones metastásicas emparejadas longitudinalmente antes y después del tratamiento con radiación.
Identificamos las características celulares espaciales críticas del epitelio tumoroso y el microambiente tumoral circundante que respaldan el crecimiento metástasis en el cerebro. Las metástasis cerebrales de CRC desarrollaron un microambiente estromal con fibroblastos abundantes y macrófagos asociados a tumores. Un vecindario celular fibroblasto-macrofágico promovió angiogénesis, remodelado de la matriz extracelular e inhibición inmunitaria. Las células tumorales mostraron adaptaciones locales.
En regiones ricas en endotelio, eran proliferativas mientras que en regiones ricas en macrófagos, estaban más diferenciadas y evasivas del sistema inmunológico. Comparado con los tumores primarios emparejados, las metástasis cerebrales de CRC mostraron una mayor inestabilidad cromosómica, con activación de vías de procesamiento de RNA, respuesta al estrés y remodelado de junturas. Después del tratamiento con radiación, las clonas resistentes tuvieron un aumento en la transición epitelial-mesenquimal, mientras que el estroma inmunosupresor permaneció intacto. Identificamos ligandos tumorales MIF, GDF15, PRSS3 y SEMA3C y SPP1 derivado de macrófagos que tienen el potencial de afectar múltiples tipos celulares en la nicho metástasis.
Estas interacciones receptor-ligando impulsan angiogénesis, activación estromal e inhibición inmunitaria. En un modelo de co-cultivo macrofágico-tumor-fibroblasto, el knockout de SPP1 en macrófagos llevó a una disminución en la expresión de genes relacionados con metabolismo lipídico y desestabilizó las interacciones promotoras del tumor. Juntos, estos resultados indican que el crecimiento de CRC en el cerebro se mantiene mediante una organización celular específica con interacciones inmunosupresoras multicelulares.
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