La inestabilidad cromosómica (CIN), la biología telomérica comprometida y la metilación aberrante del ADN están implicadas en el desarrollo de cáncer colorrectal (CRC). El seguimiento de estas alteraciones desde lesiones precancerosas a través de tumores hasta metastasis puede revelar biomarcadores del inicio y progresión del CRC. Se analizaron muestras de tejido de 44 pacientes con displasia colorectal de alto grado (HGA; n = 13) o cáncer colorrectal metastásico avanzado (n = 31). La CIN se evaluó en todos los pacientes mediante secuenciación exómica de bajo recubrimiento o hibridación genómica comparativa basada en microarreglo.
En un subconjunto de pacientes, se realizó el perfilamiento epigenético global (n = 19) y la medición de longitud telomérica (n = 15). La CIN se detectó en el 85% de los pacientes con HGA, abarcando CNVs focales en MALAT1 (46%) hasta alteraciones recurrentes en los cromosomas 11, 13 y 20, siendo PTK6 la más frecuentemente amplificada (61%). La CIN fue comparable entre tumores primarios y metástasis sincrónicas pero se elevó significativamente en casos metacrónicos. DEK fue amplificado en todas las metástasis pero la aberración estaba ausente en los primarios, independientemente de la cronicidad del tejido.
El perfilamiento epigenético distinguió a HGA de la mucosa no displásica adyacente (9,859 CpGs diferencialmente metilados) y de tejidos tumorales no relacionados (17,638 CpGs), mientras que los tumores primarios y las metástasis difirieron en solo cinco sitios CpG. Tanto los tumores primarios como las metástasis parecían epigenéticamente más jóvenes que la mucosa colónica. Las metástasis exhibieron telómeros significativamente más cortos que tanto los tumores primarios (p = 0,019) como la mucosa colónica (p = 0,001). La amplificación de PTK6 puede servir como biomarcador temprano detectable en el estado HGA, mientras que la amplificación de DEK parece crucial para la progresión metástasis y podría representar un objetivo terapéutico.
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