El par theranóstico 203Pb (vida media [t1/2], 51,9 h) y 212Pb (t1/2 = 10,6 h) muestra un gran potencial para la terapia radiofarmacéutica. Hemos desarrollado una plataforma de radioinmunoterapia predirigida (PRIT) altamente versátil que utiliza anticuerpos bispecíficos (BsAbs) contra antígenos antitumorales/anti-DOTA en combinación con radiohaptenos DOTA de bajo peso molecular que se eliminan rápidamente (DOTA-PRIT).
En este estudio, probamos la hipótesis de que el direccionamiento de alto índice terapéutico (TI) con 212Pb (un generador in vivo de progenie emisora de ?, específicamente 212Bi (t1/2 = 1,01 h) y 212Po (t1/2 = 0,3 µs), y su sustituto de imagen, 203Pb (emisor de -, 279 keV), sería factible con DOTA-PRIT anti-glucoproteína A33 (GPA33) para el tratamiento del cáncer colorrectal humano (CRC). Métodos: Para una quelación eficiente y estable del plomo y un reconocimiento de alta afinidad por parte de los BsAbs, sintetizamos un precursor de radiohapteno basado en TCMC denominado TCMC-Proteus (TCMC-Pr). Preparamos [212Pb]Pb-TCMC-Pr y confirmamos su estabilidad in vitro y su reconocimiento por los BsAbs. Utilizando el análogo 203Pb, realizamos estudios de biodistribución en serie y estudios de imagen SPECT/CT con un enfoque de PRIT GPA33 en 3 pasos y extrapolamos la dosimetría para 212Pb.
Luego, establecimos anti-GPA33 212Pb-DOTA-PRIT en xenoinjertos de CRC humano (SW1222 que expresa GPA33) en ratones. Resultados: TCMC-Pr se marcó con éxito con 203Pb/212Pb y se verificó que era estable en suero, y se confirmó la unión específica de BsAb. Para GPA33-PRIT [203Pb]Pb-TCMC-Pr, la captación en sangre, tumor SW1222 y riñón a las 24 h después de la inyección fue de 0,27 ± 0,14 %IA/g, 8,04 ± 2,94 %IA/g y 0,88 ± 0,14 %IA/g, respectivamente. Las dosis de 212Pb en tumor, sangre y riñones fueron de 12.723 mGy/MBq, 313 mGy/MBq (TI, 40,6) y 1.075 mGy/MBq (TI, 11,8), respectivamente. Durante los estudios de terapia con 212Pb-DOTA-PRIT, establecimos la eficacia e identificamos un régimen de tratamiento de doble ciclo (938 kBq + 938 kBq separados por 48 h; total, 1,88 MBq) que condujo a una supervivencia prolongada, incluidos 3 de 5 casos de curación histológica al final del estudio, a los 137 días.
Los ratones de este grupo de tratamiento mostraron médula ósea normal y lesiones tubulointersticiales moderadas, con una función renal general preservada. Conclusión: Hemos desarrollado un tratamiento seguro y curativo con 212Pb-DOTA-PRIT dirigido a GPA33 en un modelo preclínico de CRC humano. Esta investigación subraya el potencial de 203/212Pb-DOTA-PRIT en el manejo del CRC y proporciona una hoja de ruta para su aplicación modular a otros antígenos tumorales humanos compatibles con DOTA-PRIT.
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