Los cánceres gastrointestinales (GI) imponen una carga significativa en la salud global y las alteraciones germlinadas de los genes juegan un papel importante en la transformación maligna de células epiteliales.
Sin embargo, la prevalencia y relevancia clínica de variaciones germinales patogénicas (PGVs) en poblaciones asiáticas permanecen incompletamente caracterizadas.
Este estudio multicéntrico analizó seis tipos de cáncer GI en 9470 pacientes chinos mediante secuenciación germlinada de 112 genes de susceptibilidad a cáncer. Se identificaron y caracterizaron las PGVs, y se evaluaron características clínicas, moleculares y somáticas asociadas. La carga mutacional tumoral (TMB) y los perfiles de mutaciones somáticas fueron comparados entre portadores de PGV y no portadores para explorar las implicaciones biológicas de las alteraciones germlinadas. Se identificaron PGVs en el 5,4% (504/9.470) de los pacientes, con cáncer pancreático (PC) mostrando la mayor prevalencia (6,7%).
Defectos en la vía de respuesta al daño del ADN (DDR) predominaron, representando el 84,2% de los portadores de PGV y demostrando especificidad por tipo de cáncer: variantes de reparación homóloga de recisión (HRR) estaban enriquecidas en carcinoma biliar (CCA; 72,7%) y PC (64,9%), mientras que defectos de reparación por emparejamiento diseminado (MMR) predominaron en cáncer colorrectal (CRC; 23,0%). Los portadores de PGV tenían una edad mediana más joven al diagnóstico (59 vs. 61 años; p = 0,003) y una proporción mayor de enfermedad avanzada (82,2% vs. 79,7% para las etapas III–IV). Los portadores de PGV duales manifestaron un inicio aún más temprano (edad mediana 53 vs. 61 años; p < 0,001), con los portadores de PGV duales en CRC presentando el inicio más temprano (edad mediana 48 años; rango 33–57). Los portadores no MMR de CCA tuvieron una TMB aumentada de manera única (p = 0,005), redefiniendo la estratificación para la inmunoterapia.
Los perfiles de mutaciones somáticas divergieron entre portadores y no portadores de PGV, con reducción de las mutaciones TP53 en pacientes con PC, GC y CRC (p < 0,01) y enriquecimiento de PIK3CA en CRC (p = 0,002).
Estos hallazgos enfatizan que los defectos DDR son conductores clave de la biología del cáncer GI, destacando las PGV duales como biomarcadores para enfermedades agresivas y tempranas y subrayando la necesidad de cribado genético en pacientes jóvenes. La interacción entre la susceptibilidad germlinada y la evolución somática destaca posibles vías para intervenciones precisas—como inhibidores PARP para tumores HRR-deficientes e inmunoterapia para subtipos MMR-deficientes—ofreciendo hipótesis biológicamente significativas que, aunque no han sido validadas en ensayos clínicos, proporcionan dirección valiosa para futuras investigaciones de oncología precisa. El estudio aboga por cribados genéticos específicos de la población y enfoques basados en biomarcadores para optimizar el manejo clínico en poblaciones asiáticas subrepresentadas. La versión en línea contiene material suplementario disponible en 10.1186/s12967-025-07595-9.
Los cánceres del tracto gastrointestinal (GI) representan una carga de salud global sustancial, constituyendo el 26% de la incidencia mundial de cáncer y el 35% de la mortalidad asociada al cáncer [[1]]. En China, este espectro de enfermedades presenta un impacto aún más pronunciado, representando el 33,5% de la incidencia nacional de cáncer y el 44,1% de las muertes relacionadas con el cáncer [[2]]. Los principales cánceres del tracto GI incluyen el cáncer colorrectal (CCR), el carcinoma hepatocelular (CHC), el cáncer gástrico (CG), el cáncer de páncreas (CP), el cáncer de esófago (CE) y el colangiocarcinoma (CCA), cada uno de los cuales presenta patrones epidemiológicos y desafíos clínicos distintos en las poblaciones de todo el mundo [[3], [4]].
Los avances en los tratamientos primarios y adyuvantes han mejorado los tiempos de supervivencia para los cánceres del tracto GI. Sin embargo, a pesar de la aparición de numerosas estrategias de tratamiento, la mayoría de los tumores del tracto GI se diagnostican en una etapa avanzada con metástasis, lo que dificulta el control quirúrgico curativo y provoca muertes posteriores relacionadas con el tumor [[4]–[6]]. El desarrollo del cáncer es un proceso gradual definido por la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas. Una mayor comprensión de la genómica tumoral y la elaboración de perfiles moleculares ha mejorado nuestro conocimiento de la patogénesis del cáncer [[7]].
Las alteraciones de los genes en la línea germinal desempeñan un papel importante durante la transformación maligna de las células epiteliales. Las pruebas genéticas en la línea germinal mediante secuenciación de nueva generación pueden identificar variantes patógenas en los genes de susceptibilidad al cáncer asociados con riesgos de cáncer sustancialmente elevados, como el síndrome de Lynch y los cánceres asociados con BRCA, lo que permite la estratificación del riesgo y las intervenciones dirigidas [[8]–[10]]. Además, el hecho de ser portador de variantes germinales (PGV) en pacientes con cáncer tiene implicaciones terapéuticas. Por ejemplo, un estudio reciente con una gran cohorte que abarca más de 50 tipos de cáncer indicó que el 9% de los pacientes presentaba PGV con potencial terapéutico según la clasificación de OncoKB [[11]], incluidos los genes implicados en la reparación de la recombinación homóloga (HRR) (BRCA1/2, CHEK2, ATM, PALB2, RAD51C/D, BRIP1) y los genes implicados en la reparación de errores de emparejamiento (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM), que predicen las respuestas a los inhibidores de PARP o la inmunoterapia, respectivamente [[7], [12]–[14]]. Sin embargo, la prevalencia y la importancia clínica de ser portador de PGV en los cánceres del tracto GI siguen poco caracterizadas, con tasas notificadas que oscilan entre el 2% y el 16%, dependiendo del número de genes de susceptibilidad al cáncer evaluados, los criterios de selección de pacientes y los antecedentes étnicos [[15]–[18]].
Los estudios existentes sobre el hecho de ser portador de PGV en los cánceres del tracto GI a menudo se ven limitados por el pequeño tamaño de las muestras dentro de las cohortes de cánceres múltiples, los criterios de inclusión restrictivos (por ejemplo, edad temprana o antecedentes familiares sólidos) y el enfoque en las poblaciones occidentales [[17], [19], [20]]. Por ejemplo, la cohorte TCGA informó de una frecuencia general de PGV del 8,9% en los cánceres del tracto GI [[20]], pero su aplicabilidad a las poblaciones asiáticas es incierta debido a la heterogeneidad demográfica y genética. Estudios recientes con grandes cohortes chinas han comenzado a abordar esta brecha; por ejemplo, Yin et al. analizaron más de 1100 pacientes chinos con cáncer de páncreas y revelaron espectros de variantes germinales distintos en comparación con las cohortes occidentales, particularmente en lo que respecta a los genes BRCA1/2 y ATM [[21]]. Además, las investigaciones previas no han abordado de manera integral la heterogeneidad molecular de los portadores de PGV en los subtipos de cáncer del tracto GI o su interacción con los paisajes de mutación somática. Esta brecha dificulta el desarrollo de protocolos de detección específicos de la población y terapias de precisión.
Para abordar estas limitaciones, realizamos un estudio retrospectivo a gran escala y multicéntrico de 9470 pacientes chinos con cánceres del tracto GI, analizando sistemáticamente 112 genes de susceptibilidad al cáncer para caracterizar la prevalencia de los portadores de PGV, los defectos específicos de las vías y las correlaciones clínicas. Nuestros objetivos fueron: (1) delimitar la heterogeneidad molecular de los portadores de PGV en los diferentes tipos de cáncer del tracto GI; (2) comparar las frecuencias de los portadores de PGV con las cohortes occidentales para dilucidar las disparidades étnicas; (3) investigar la estratificación por edad en función de los diferentes defectos de las vías; y (4) explorar los perfiles de mutación somática influenciados por el estado de la línea germinal. Al integrar los datos de la línea germinal y los datos somáticos, este estudio proporciona información importante sobre la arquitectura genética de los cánceres del tracto GI y ofrece posibles implicaciones para la prevención de precisión y las estrategias terapéuticas en las poblaciones subrepresentadas.
Materiales y métodos
Pacientes y recolección de muestras
Entre 2019 y 2025, se recolectaron muestras clínicas de seis tipos de cáncer del tracto GI, a saber, cáncer colorrectal (CCR), carcinoma hepatocelular (CHC), cáncer gástrico (CG), cáncer de páncreas (CP), cáncer de esófago (CE) y colangiocarcinoma (CCA), de tres centros hospitalarios (Hospital de Cáncer de la Provincia de Shanxi, el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Medicina de Nanjing y el Hospital Afiliado de Jiangyin de la Universidad de Nantong). Dado el diseño retrospectivo y multicéntrico, el tamaño del estudio se determinó por el número total de pacientes elegibles durante este período, sin cálculos del tamaño de la muestra a priori. Se recolectaron pares de muestras de tejido tumoral y sangre periférica de cada paciente y se conservaron para pruebas posteriores. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para participar en este estudio.
Secuenciación de paneles, llamada de variantes y evaluación de variantes patógenas
Se utilizó un kit de extracción de ADN genómico (ADN genómico) de tejido (Concert) para preparar el ADN genómico (ADN genómico) a partir de bloques/diapositivas de tumores fijados en formalina e incluidos en parafina o tejidos tumorales frescos congelados. Se utilizó un kit de ADN genómico magnético universal (TIANGEN) para preparar el ADN genómico de leucocitos pareados. Se utilizó un kit de ensayo de ADN de doble cadena Qubit dsDNA HS para cuantificar el ADN genómico extraído utilizando un fluorómetro Thermo Fisher Scientific Qubit, y se utilizó un Agilent 4200 TapeStation (Agilent) para evaluar la calidad del ADN gen
Se utilizó un kit de extracción de ADN genómico (ADNg) de tejido (Concert) para preparar el ADN genómico (ADNg) a partir de bloques/laminillas de tumores fijados en formalina e incluidos en parafina o tejidos tumorales frescos congelados. Se utilizó un kit magnético universal de ADN genómico (TIANGEN) para preparar el ADN genómico de leucocitos pareados. Se utilizó un kit de ensayo Qubit dsDNA HS para cuantificar el ADN genómico extraído utilizando un fluorómetro Thermo Fisher Scientific Qubit, y se utilizó un Agilent 4200 TapeStation (Agilent) para evaluar la calidad del ADN genómico. Posteriormente, se utilizó un tratamiento enzimático para fragmentar 200 ng de ADN genómico extraído en fragmentos de 200–300 pares de bases. Se utilizó el kit de preparación de bibliotecas de ADN hiper-KAPA de Roche Diagnostics para realizar la reparación de extremos del ADN fragmentado, y se utilizó el kit de preparación universal de bibliotecas de ADN VAHTSTM para Illumina (Vazyme) para realizar la adición de una cola de adenina y sintetizar adaptadores pareados con índice para la plataforma SimcereDx Illumina. A continuación, se utilizó la función de selección de tamaño para eliminar los adaptadores no ligados utilizando las cuentas Agencourt AMPure XP de Beckman Coulter. Los productos de ligación se amplificaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para formar una prebiblioteca de hibridación. Las bibliotecas de ADN finales preparadas y cualificadas se secuenciaron mediante lectura pareada de 150 pares de bases según las instrucciones del fabricante en la plataforma Illumina NovaSeq6000 (Illumina, RRID:SCR_016387) por el laboratorio central acreditado por el Colegio de Patólogos Americanos (CAP) en Jiangsu Simcere Diagnostics Co., LTD (Nanjing, China). La profundidad de secuenciación de las regiones objetivo es de más de 500x por muestra de tejido tumoral y 100x por control.
Los datos brutos de secuenciación se convirtieron a archivos FASTQ, y se utilizó el software fastp (V0.2.20.0) para el control de calidad, con el fin de recortar el adaptador y eliminar las bases de baja calidad [[22]]. El algoritmo Burrows-Wheller Aligner (BWA-MEM v0.0.7.17, RRID:SCR_010910) (http://bio-bwa.sourceforge.net/index.shtml) se utilizó para alinear las lecturas pareadas limpias obtenidas al genoma de referencia humano hg19 (UCSC hg19/GRCh37). Se utilizó Dedup with Error Correct para eliminar las lecturas duplicadas de PCR.
Determinación de las variaciones somáticas
Las variantes somáticas se identificaron y anotaron utilizando VarDict (v0.1.5.7; RRID:SCR023658), y se utilizó InterVar para identificar y anotar las variaciones de un solo nucleótido (SNV) y las mutaciones de inserción/deleción (Indel), respectivamente. A continuación, se filtraron las variantes en bases de datos públicas para identificar polimorfismos de un solo nucleótido comunes, incluido el Proyecto del Genoma 1000 (agosto de 2015, SCR008801) y el Navegador de la Consorcio de Agregación de Exomas (ExAC, RRID:SCR004068). Las fusiones y las variaciones del número de copias, incluidas la amplificación y la deleción, se analizaron utilizando Factera (v1.4.4) y CNVkit (dx1.1, RRID:SCR021917), respectivamente. El umbral mínimo de frecuencia de mutación alélica de las SNV, los Indel y las fusiones se estableció en el 2%. El formato de llamada de variantes se anotó posteriormente mediante ANNOVAR (RRID:SCR012821). El análisis se realizó utilizando un panel NGS que cubre las regiones del exón y el intón parcial de 551 genes relacionados con el cáncer. La carga de mutación tumoral (TMB) se calculó como el número total de mutaciones somáticas no sinónimas en las regiones codificantes por megabase (mut/Mb), excluyendo las variantes enumeradas como alteraciones somáticas conocidas en COSMIC (RRID:SCR002260). Los valores de TMB se normalizaron según el tamaño efectivo del panel para garantizar la comparabilidad entre los casos. La pureza tumoral se evaluó rigurosamente mediante la evaluación patológica (tinción con H&E, ≥20% de contenido tumoral) y la inferencia bioinformática basada en los datos de variación del número de copias (CNV). Se implementó una estimación de TMB ajustada por la pureza para minimizar la posible subestimación debido a la contaminación del estroma. Se aplicó un umbral de 10 mut/Mb para definir tumores con alta TMB (TMB-H) frente a tumores con baja TMB (TMB-L).
Evaluación de las variantes patógenas
Analizamos 112 genes relacionados con la predisposición tumoral a partir de los datos de la línea germinal. Estos genes se seleccionaron basándose en la evidencia de la Clasificación de Tumores de la OMS, las guías de cáncer hereditario pancancerígeno de la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN) y los informes recientes de la literatura que identifican variantes patógenas de la línea germinal en tumores sólidos cubiertos por el panel de 551 genes para garantizar la inclusión de genes de predisposición clínicamente y biológicamente relevantes. Las mutaciones de la línea germinal se detectaron mediante VarDict (v0.1.5.7) y se anotaron mediante varias bases de datos públicas, incluidas gnomad (v3.1.2), CLINVAR (202308), dbNSFP (v42a), COSMIC (v98) y la base de datos de SimcereDx. Las mutaciones de la línea germinal se filtraron basándose en la anotación, y se filtraron las mutaciones sistemáticas de falsos positivos siguiendo la línea de base. Después del filtrado, se determinó el juicio de patogenicidad para cada mutación basándose en los resultados de InterVar y las bases de datos como CLINVAR. Las variantes de la línea germinal se clasificaron en benignas, probablemente benignas, variantes de significado desconocido, patógenas y probablemente patógenas según las directrices del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG). Se presenta una breve descripción general del flujo de trabajo para la identificación de portadores de variantes patógenas germinales en la Fig. 1.
Análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R (v4.5.1). Las diferencias entre grupos se analizaron utilizando la prueba de rango de Wilcoxon para variables continuas y la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas. Los tamaños del efecto se cuantificaron con el coeficiente d de Cohen para las variables continuas, mientras que para las variables categóricas, se aplicaron modelos lineales generalizados para estimar las razones de probabilidad y sus intervalos de confianza del 95%. Todas las pruebas fueron bilaterales, y se consideró que un valor de p < 0,05 indicaba significación estadística. Los datos de estadificación faltantes, que surgieron principalmente de registros históricos incompletos, se trataron como datos faltantes aleatorios, y los pacientes sin información de estadificación se excluyeron de los análisis relacionados con la estadificación.
Resultados
Características de la cohorte e identificación de portadores de variantes patógenas germinales
Se incluyeron un total de 9470 pacientes con cáncer gastrointestinal (GI) (edad media, 61 años; rango, 9–94 años; 6484 [68,5%] hombres; 2986 [31,5%] mujeres) en el estudio. Los diagnósticos incluyeron 3792 con cáncer colorrectal (CCR), 2047 con carcinoma hepatocelular (CHC), 1961 con cáncer gástrico (CG), 1105 con cáncer de páncreas (CP), 380 con cáncer de esófago (CE) y 185 con colangiocarcinoma (CCA) (Fig. 1). La prueba de chi-cuadrado no reveló diferencias significativas en las distribuciones de los tipos de cáncer entre los hospitales. Las distribuciones del diagnóstico de cáncer, el sexo, la edad y la etapa de la enfermedad se presentan en la Tabla 1. Entre los pacientes con una etapa de enfermedad conocida (n = 3528), 98 pacientes (2,8%) presentaban enfermedad en etapa I, 614 (17,4%) presentaban enfermedad en etapa II, 977 (27,7%) presentaban enfermedad en etapa III y 1839 (52,1%) presentaban enfermedad en etapa IV.
La evaluación de la patogenicidad reveló 515 variantes patógenas germinales (PGV) entre 504 pacientes (Tabla S1 suplementaria). El análisis de chi-cuadrado de la distribución de los pacientes portadores de PGV en los tres hospitales también no mostró diferencias significativas. Evaluamos además la distribución de 112 genes que albergan mutaciones de PGV entre los centros. Solo WRN mostró una diferencia interhospital significativa (p < 0,05), con seis portadores identificados en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Medicina de Nanjing y un portador en cada uno de los otros dos hospitales, lo que sugiere una potencia estadística limitada. No se observaron diferencias significativas para los genes restantes entre los centros (Tabla S8 suplementaria). Entre estos 504 portadores de PGV, 11 pacientes fueron portadores de dos PGV (Tabla S9 suplementaria). Se presenta una descripción general de las características clínicas de los portadores de PGV en la Fig. 2. El CP tuvo la mayor prevalencia de PGV (6,7%, 74/1105) entre los cánceres de GI, seguido del CCR (6,2%, 234/3792), el CCA (5,9%, 11/185), el CG (4,8%, 94/1961) y el CE (4,5%, 17/380). La menor prevalencia de PGV se observó en el CHC (3,6%, 74/2047) (Tablas S2 a S7 suplementarias). El análisis de la etapa clínica reveló distribuciones distintas entre los portadores de PGV (n = 180 con etapa conocida) y los no portadores (n = 3348 con etapa conocida). Entre los portadores de PGV, el 82,2% (148/180) presentaba enfermedad en etapa avanzada (III-IV), en comparación con el 79,7% (2668/3348) en los no portadores de PGV. La enfermedad en etapa temprana (I-II) fue menos prevalente en los portadores de PGV (17,8% frente a 20,3%) (Tabla 1); esta diferencia fue estadísticamente significativa para el CCR (Tabla S2 suplementaria).
Se identificaron 515 portadores de PGV en 112 genes únicos (Tabla S1 suplementaria). El gen más frecuentemente mutado fue BRCA2 (13% de las PGV), seguido de ATM (10%), PALB2 (8%), MUTYH (7%), BRCA1 (6%), FANCA (6%), RAD51C/D (5,4%), MLH1 (5%), RAD50 (5%) y MSH2 (4%) (Fig. 3A). La mayoría de las variantes identificadas se predijo que eran truncantes (n = 347, 67,3%), incluidas las variantes de cambio de marco (n = 176, 34,1%), las variantes de parada (n = 166, 32,2%) y las variantes de pérdida de inicio (n = 5, 1,0%). Las variantes con cambio de sentido (n = 81, 15,7%) y las variantes del sitio de empalme (n = 81, 15,7%) se observaron en proporción igual. Las variantes sinónimas (n = 1, 0,2%) fueron raras (Fig. 3B).
Las mutaciones en los genes relacionados con la respuesta al daño del ADN (n = 435) representaron el 84,2% de todos los portadores de PGV (n = 515), lo que destaca los defectos en las vías de estabilidad genómica. En particular, las alteraciones en la reparación por recombinación homóloga (HRR; n = 243) y la vía de reparación de apareamientos erróneos (MMR; n = 68) dominaron, representando el 71,7% de las PGV relacionadas con DDR. Los genes mutados se clasificaron en las siguientes vías: HRR, MMR, otras vías de DDR (DDR otras) y otras vías relacionadas con el cáncer (no DDR). Las variaciones de la vía HRR se encontraron principalmente en genes como BRCA1/2, ATM, PALB2, FANCA, RAD51D/C y BRIP1; los defectos de la vía MMR se debieron principalmente a las alteraciones de MLH1 y MSH2 (Fig. 3C).
La distribución de los defectos de la vía varió significativamente entre los tipos de cáncer de GI (Fig. 3D). La prevalencia de las alteraciones de la vía HRR fue mayor en el CCA (72,7%) y el CP (64,9%), seguida del CG (50,5%) y el CHC (48,7%). En contraste, las frecuencias de HRR fueron más bajas en el CE (23,53%) y el CCR (40,17%). Los defectos de la vía MMR fueron más prevalentes en el CCR (23,01%) y el CCA (27,27%), mientras que contribuyeron mínimamente al CP (1,3%) y el CG (3,16%). Las alteraciones de MMR también fueron raras en el CE (5,88%) y el CHC (6,58%). Las vías "DDR otras" contribuyeron con el 23,88% de las mutaciones y fueron más prominentes en el CE (58,82%), lo que sugiere mecanismos alternativos de reparación del daño del ADN en este subtipo. La vía no DDR, denominada categoría "Otros" (15,73%), mostró una distribución relativamente uniforme, excepto por tasas elevadas en el CHC (21,05%) y el CG (18,95%). Estos hallazgos destacan a los portadores de PGV en los genes HRR como una vulnerabilidad central en el CCA y el CP, mientras que los portadores de PGV en los genes MMR son los principales impulsores en el CCR. La heterogeneidad observada subraya la interacción entre el tipo de tumor y las disregulaciones específicas de la vía, con implicaciones para las terapias de precisión, como los inhibidores de PARP para los cánceres con deficiencia de HRR, la inmunoterapia para los cánceres con deficiencia de MMR, los regímenes basados en la quimioterapia para los pacientes con DDR otras y las terapias dirigidas para los portadores de PGV "Otros" (por ejemplo, CDKN2A, NF1, SMAD4).
Los pacientes con cáncer de GI que son portadores de PGV presentan una edad de inicio de la enfermedad más temprana.
Este estudio evaluó la distribución por edades de los portadores de PGV en los diferentes tipos de cáncer gastrointestinal (GI) en una cohorte de 9470 individuos. La mediana general de la edad al diagnóstico fue de 61 años (rango intercuartílico [RIC]: 15, 53–68) (Figura S1 del material suplementario). Los pacientes con PGV mostraron una mediana de edad más joven al momento del diagnóstico (59 años, RIC: 17, 50–67), mientras que los portadores de PGV duales tuvieron la edad más joven al momento del diagnóstico (53 años, RIC: 10,75, 49–60), lo que es consistente con la aceleración sinérgica de la tumorigénesis. Sorprendentemente, los portadores de PGV duales demostraron patrones de edad específicos para cada tipo de cáncer (Tabla 2). Los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) que presentaban PGV duales mostraron una edad de inicio excepcionalmente temprana (edad mediana: 48 años; rango 33–57 años), incluyendo un hombre de 33 años con mutaciones en MLH1/ATM. En los pacientes con cáncer de páncreas (CP), se identificaron tres portadores de PGV duales, con edades de 50, 70 y 77 años, lo que sugiere una tendencia hacia un inicio más tardío en los pacientes con CP que presentaban PGV duales. Cabe destacar que solo 11 pacientes (0,12%) eran portadores de PGV duales; por lo tanto, el poder estadístico para las comparaciones por edad o tipo de cáncer fue extremadamente limitado. En consecuencia, los resultados deben interpretarse con cautela.
El análisis estratificado por edad reveló cambios dinámicos en la predominancia de vías específicas en los diferentes cánceres GI (Fig. 4). En la cohorte de
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