La quimioterapia desencadena la evasión inmune al fomentar la diferenciación de células de Kupffer LEPR(+) en metástasis hepáticas.

La quimioterapia convencional logra la eficacia clínica no solo a través de sus efectos citotóxicos sino también reactivando la vigilancia inmune.

Sin embargo, si la quimioterapia puede suprimir inversamente la inmunidad antitumoral sigue siendo en gran medida explorado. Aquí integramos transcriptómicas de células únicas y espaciales entre especies para investigar cómo la quimioterapia programa la plasticidad de las células inmunes. Nuestros hallazgos revelan que las células de Kupffer residentes en el hígado (KCs) educadas por quimioterapia promueven la evasión inmunológica y la resistencia a la quimioterapia en metástasis hepáticas. Estos KCs reprogramados, caracterizados por la expresión del receptor de leptina (LEPR+), se originan de KCs preexistentes y diferencian mediante el señalamiento STING-ID1 (Stimulator of interferon genes-ID1) impulsado por cGAMP (cíclico GMP-AMP) paracrina liberada desde células tumorales tratadas con quimioterapia.

A diferencia de los KCs convencionales en la periferia del tumor, los KCs LEPR+ infiltran tumores y suprimen la inmunidad antitumoral a través de efferocitosis MerTK-dependiente que elimina las señales de muerte celular inmunogénica (ICD) inducidas por quimioterapia. El objetivo de los KCs LEPR+ aumenta la inmunogenicidad tumoral y promueve respuestas celulares T antitumorales. Juntos, nuestro estudio destaca el potencial de combinar inhibidores de efferocitosis con inmunoterapia para superar la resistencia a la quimioterapia.