Fondo: La brodificación tumoral (BT), definida como un pequeño grupo de hasta cuatro células en la frontera invasiva del tumor, es una biomarcadora pronóstica independiente y robusta bien establecida en el cáncer colorrectal (CCR). Esto está fuertemente asociado con características clínico-patológicas adversas y malos resultados de supervivencia.
A pesar de su relevancia clínica, el mecanismo subyacente preciso responsable del fenómeno BT permanece incierto. Métodos: Se utilizaron enfoques multiómicos de bulk, regional GeoMx y Spatial Molecular Imager (SMI) RNA para identificar el mecanismo subyacente de BT y su posible correlación con el microambiente tumoral (MT) en tejido CCR.
Los resultados se validaron utilizando inmunohistoquímica (IHQ) y tinción multiplexa de inmunofluorescencia (mIF). Resultados: Los pacientes con alta BT experimentan peores resultados y están asociados con factores clínicos adversos en dos cohortes independientes de CCR. El análisis de expresión de RNA bulk y regional revela que los tumores con alta BT están significativamente enriquecidos para las firmas TNF-b; y TGF-a en ambas cohortes. El análisis de células individuales CosMx SMI confirmó que las células BT exhiben una mayor expresión de estas firmas que las células tumorales del borde invasivo adyacente. También se observó una elevación en la expresión de cyclinD1 dentro de BT, y los niveles altos de cyclinD1 tienden a experimentar un pronóstico peor para el CCR.
Además, el análisis de RNA bulk regional en las áreas del borde invasivo no tumoral (PanCK-) demostró que los tumores que muestran alta BT revelaron diferencias significativas en la expresión de genes relacionados con inmunidad (por ejemplo, CD3, NKG7, IL6, CXCR6, CD47, IFNAR1 y VSIR). El análisis de células individuales CosMx SMI reveló que las fibroblastos asociadas con el cáncer (CAF) eran físicamente las células más cercanas a las células BT.
Esta proximidad espacial se confirmó en el nivel proteico utilizando mIF, donde la distancia desde BT hasta los macrófagos CD68+ predijo resultados significativamente peores para el CCR. Conclusión: Este estudio multiómico confirma la importancia pronóstica de BT en pacientes con CCR en dos cohortes independientes. Nuestras hallazgos destacan que las señales TNF-a y TGF-b juegan un papel crucial en el desarrollo de células brodificantes al regular cyclinD1.
Además, el análisis transcriptómico revela una nicho inmunosupresor caracterizado por una reducción en la actividad inmunitaria y interacciones espaciales cercanas con CAFs y macrófagos. Finalmente, este estudio proporciona valiosas perspectivas sobre el mecanismo subyacente de BT y sus complejas interacciones dentro del MT. Esto podría proporcionar una base para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas en CCR.
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