La combinación de peposertib, un inhibidor de DNA-PK, con quimiorradioterapia basada en capecitabina puede mejorar la respuesta tumoral y la preservación del órgano en el cáncer rectal. Evaluamos cómo agregar peposertib a la quimiorradioterapia impacta los resultados específicos de la preservación del órgano y las toxicidades. En un reciente ensayo clínico fase Ib, los pacientes con cáncer rectal recibieron quimiorradioterapia neoadyuvante basada en capecitabina con peposertib. Los pacientes luego fueron reestadiados: aquellos con respuestas completas clínicas (cCR) se les ofreció "esperar y observar" (WW), mientras que aquellos con no-cCR (respuestas casi completas e incompletas) se les recomendó cirugía, aunque la mayoría optó por quimioterapia de consolidación.
Se seleccionaron seis pacientes para este análisis post hoc con puntos finales primarios de tasa de preservación del órgano, tasas de respuesta tumoral y caracterización de toxicidades tardías de grado 3+. Las tasas de respuesta tumoral mostraron que el 50% de los pacientes (3/6) lograron cCR e ingresaron a WW.
Además, la frecuencia de toxicidad tardía de grado 3+ fue del 50% (3/6). La toxicidad tardía de grado 3+ se observó exclusivamente en pacientes con cCR que ingresaron a WW, y todas las toxicidades fueron específicas del recto (proctitis severa y fistulización intestinal). En contraste, no se vieron toxicidades tardías de grado 3+ cuando la enfermedad fue manejada por resección quirúrgica oncológica. Finalmente, mientras que la tasa general de preservación del órgano a tres años fue del 60% (3/5), los pacientes con preservación del órgano también tuvieron tasas aumentadas de toxicidades rectales tardías de grado 3+ (66%, 2/3).
La combinación de peposertib con quimiorradioterapia basada en capecitabina estuvo asociada con riesgos desproporcionadamente altos de toxicidades rectales severas tardías, especialmente en pacientes que ingresaron a WW.
Por lo tanto, la evaluación cuidadosa del perfil de toxicidad y respuesta de nuevos regímenes neoadyuvantes es crucialmente importante en futuros ensayos clínicos enfocados en la preservación del órgano y el manejo no quirúrgico del cáncer rectal.
La incidencia de cáncer rectal está aumentando rápidamente entre los adultos jóvenes, convirtiéndose en la principal causa de muertes relacionadas con el cáncer en individuos menores de 50 años [[1]], [[2]]. El tratamiento estándar implica terapia tridrómica (quimiorradioterapia, quimioterapia y cirugía radical), a menudo resultando en una morbilidad significativa a lo largo de toda la vida [[3]], [[4]], [[5]]. Este impacto es especialmente pronunciado en pacientes con tumores rectales inferiores, donde la cirugía puede requerir un colostomía permanente y afectar profundamente la calidad de vida. Por consiguiente, hay una necesidad urgente de estrategias terapéuticas novedosas para facilitar la preservación del órgano y reducir las morbilidades a largo plazo [[6]], [[7]].
El efecto terapéutico de la quimiorradioterapia se debe en gran medida a las rupturas doble filamento del ADN inducidas por radiación, que pueden iniciar la muerte celular tumoral tanto mediante vías intrínsecas como extrínsecas [[8]]. Sin embargo, las células tumorales pueden evadir estos efectos mediante mecanismos innatos de reparación de daños en el ADN, lo que permite la supervivencia celular tumoral. Entre estas vías, el acoplamiento no homólogo de extremidades (NHEJ) desempeña un papel central, facilitado por la quinasa de proteínas serina/treonina dependiente del ADN (DNA-PK) [[9]], [[10]]. Como resultado, se han desarrollado inhibidores pequeños de DNA-PK para potenciar los efectos antitumorales de la radiación al inhibir la reparación del ADN mediada por NHEJ [[9]], [[10]]. Peposertib (M3814), un inhibidor oral de DNA-PK con potencia subnanomolar, representa una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la quimiorradioterapia en el tratamiento del cáncer rectal.
Un reciente ensayo clínico fase Ib (NCT03770689) evaluó peposertib en combinación con quimiorradioterapia neoadyuvante basada en capecitabina en pacientes con cáncer rectal de avanzado local, demostrando efectos potentes radiosensibilizantes pero un índice terapéutico estrecho [[11]]. Aunque los resultados generales del ensayo ya han sido publicados [[11]], la seguridad y eficacia de la quimiorradioterapia mejorada con peposertib no se ha investigado ni caracterizado completamente en el contexto de la terapia neoadyuvante total (TNT) o preservación del órgano.
Materiales y métodos
Diseño del estudio y participantes
Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito para el tratamiento según el protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) (IRB #19–067) en conformidad con la Declaración de Helsinki. Los pacientes con cáncer rectal que se inscribieron en un ensayo clínico abierto, monorrámula, fase Ib para evaluar la escalada de dosis de peposertib en combinación con quimiorradioterapia (IRB #19–067) y que recibieron tratamiento en MSK fueron elegibles para este análisis post hoc [[11]]. Se aprobó una exención de consentimiento informado por la IRB de MSK (IRB #16–370), y se seleccionaron seis pacientes (de un total de diecinueve) para este análisis secundario, representando el subconjunto completo de pacientes tratados en MSK y los únicos participantes del ensayo para quienes se tenía disponible información detallada de seguimiento a largo plazo a través del registro médico electrónico de MSK para este estudio. La selección de pacientes para este análisis post hoc se muestra en la Fig. 1. Se recopilaron datos a partir del 20 de marzo de 2019 y los pacientes fueron seguidos hasta el 12 de marzo de 2025.### Tratamiento neoadyuvante y evaluación de respuesta tumoral
Todos los pacientes en el ensayo fase Ib recibieron quimiorradioterapia neoadyuvante basada en capecitabina con la adición de peposertib. Peposertib se administró una vez al día, 1,5–2 h antes de la quimiorradioterapia, a dosis que variaban entre 50 y 150 mg. La dosis de capecitabina fue de 825 mg/m2 dividida entre la mañana y la noche en los días de tratamiento radiológico. Las dosis de peposertib se asignaron prospectivamente, como se ha descrito previamente [[11]].
Los pacientes fueron tratados con radioterapia a intensidad modulada. La mayoría de los pacientes recibieron un tratamiento de 4.500 cGy en 25 fracciones de 180 cGy a ganglios linfáticos de alto riesgo, con un refuerzo integrado simultáneo a la enfermedad evidente, alcanzando una dosis total de 5.000 cGy en 25 fracciones de 200 cGy. Un paciente recibió 4.500 cGy en fracciones de 180 cGy dirigidas a ganglios linfáticos de alto riesgo, seguido por un refuerzo secuencial de 540 cGy en fracciones de 180 cGy a la enfermedad evidente (con una dosis total que alcanzó los 5.040 cGy en 28 fracciones).
Ocho semanas después de la quimiorradioterapia, los pacientes fueron reestadificados mediante examen clínico, evaluación endoscópica e imagenología (RM rectal). Se utilizó el Esquema de Regresión Tumoral del Cáncer Rectal de MSK para definir la respuesta tumoral [[12]]. A aquellos pacientes que lograron una respuesta completa clínica (cCR) se les ofreció vigilancia "esperar y ver" (WW). Los pacientes con una no-cCR (que incluye respuestas casi completas e incompletas) que habían recibido quimioterapia de inducción (seguida ahora por radioterapia consolidadora) se les recomendó la gestión quirúrgica a las 9 ± 2 semanas después de completar la quimiorradioterapia. De manera similar, a los pacientes con una no-cCR a la quimiorradioterapia de inducción se les recomendó resección quirúrgica; sin embargo, la mayoría de los pacientes optaron por quimioterapia consolidadora con la esperanza de convertirse en un cCR.
Se recopilaron datos demográficos y clínicos mediante un análisis post hoc de los datos del ensayo y una revisión de expedientes de pacientes seleccionados. Los puntos finales primarios incluyeron la tasa de preservación del órgano, las tasas de cCR y no-cCR, y la caracterización de toxicidades tardías. Las toxicidades tardías se definieron como aquellas que persisten o ocurren más allá de los 90 días a partir del inicio de la quimiorradioterapia según los criterios comunes del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE), versión 5·0 [[13]]. Los datos generados en este estudio están disponibles a solicitud del autor correspondiente. Las fuentes de financiamiento no tuvieron ningún papel en la realización de este estudio o en la redacción y presentación del manuscrito.
Diseño del estudio y participantes
Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito para el tratamiento de acuerdo con el protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) (IRB #19–067) en conformidad con la Declaración de Helsinki. Los pacientes con cáncer rectal que se inscribieron en un ensayo clínico abierto, monorrámula, fase Ib para evaluar la escalada de dosis de peposertib en combinación con quimiorradioterapia (IRB #19–067) y que recibieron tratamiento en MSK fueron elegibles para este análisis post hoc [[11]]. Se aprobó una exención de consentimiento informado por la IRB de MSK (IRB #16–370), y se seleccionaron seis pacientes (de un total de diecinueve) para este análisis secundario, representando el subconjunto completo de pacientes tratados en MSK y los únicos participantes del ensayo para quienes se tenía disponible información detallada de seguimiento a largo plazo a través del registro médico electrónico de MSK para este estudio. La selección de pacientes para este análisis post hoc se muestra en la Fig. 1. Se recopilaron datos a partir del 20 de marzo de 2019 y los pacientes fueron seguidos hasta el 12 de marzo de 2025.
Tratamiento neoadyuvante y evaluación de la respuesta tumoral
Todos los pacientes en el ensayo fase Ib recibieron quimiorradioterapia neoadyuvante basada en capecitabina con la adición de peposertib. Peposertib se administró una vez al día, 1,5–2 h antes de la quimiorradioterapia, a dosis que variaban entre 50 y 150 mg. La dosis de capecitabina fue de 825 mg/m2 dividida entre la mañana y la noche en los días de tratamiento radiológico. Las dosis de peposertib se asignaron prospectivamente, como se describió previamente [[11]].
Los pacientes fueron tratados con radioterapia a intensidad modulada. La mayoría de los pacientes recibieron un tratamiento de 4,500 cGy en 25 fracciones de 180 cGy a ganglios linfáticos de alto riesgo con un refuerzo integrado simultáneo a la enfermedad evidente, alcanzando una dosis total de 5,000 cGy en 25 fracciones de 200 cGy. Un paciente recibió 4,500 cGy en fracciones de 180 cGy dirigidas a ganglios linfáticos de alto riesgo, seguido por un refuerzo secuencial de 540 cGy en fracciones de 180 cGy a la enfermedad evidente (con una dosis total que alcanzó 5,040 cGy en 28 fracciones).
Ocho semanas después de la quimiorradioterapia, los pacientes fueron reestadificados mediante examen clínico, evaluación endoscópica e imagenología (RM rectal). Se utilizó el Esquema de Regresión Tumoral del Cáncer Rectal de MSK para definir la respuesta tumoral [[12]]. A aquellos pacientes que lograron una respuesta completa clínica (cCR) se les ofreció vigilancia "esperar y ver" (WW). Los pacientes con una no-cCR (que incluye respuestas casi completas e incompletas) que habían recibido quimioterapia induccional (seguida ahora de radioterapia consolidadora) se les recomendó la gestión quirúrgica a las 9 ± 2 semanas después del final de la quimiorradioterapia. De manera similar, a los pacientes con una no-cCR a la quimiorradioterapia induccional se les recomendó resección quirúrgica; sin embargo, la mayoría de los pacientes optaron por quimioterapia consolidadora con la esperanza de convertirse en un cCR.
Se recopilaron datos demográficos y clínicos mediante un análisis post hoc de los datos del ensayo y una revisión de historias clínicas de pacientes seleccionados. Los puntos finales primarios incluyeron la tasa de preservación del órgano, las tasas de cCR y no-cCR, y la caracterización de toxicidades tardías. Las toxicidades tardías se definieron como aquellas que persisten o ocurren más allá de los 90 días a partir del inicio de la quimiorradioterapia según los criterios comunes del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE), versión 5·0 [[13]]. Los datos generados en este estudio están disponibles a petición del autor correspondiente. Las fuentes de financiamiento no tuvieron ningún papel en la realización de este estudio o en la redacción y presentación de este manuscrito.
Resultados
Demografías del paciente y características del tumor
Seis pacientes (cuatro varones biológicos y dos mujeres biológicas) con una edad mediana de 60 años (rango 49 a 78 años) fueron incluidos en el análisis post hoc. Todos los seis pacientes tenían tumores con proteínas de reparación por desplazamiento preservadas (MMR) según la tinción inmunohistoquímica. Las características demográficas y clínicas completas del paciente se muestran en la tabla 1. La duración mediana del seguimiento a partir del momento del inicio del tratamiento fue de 57 meses (rango 9 a 70 meses).### Tratamiento neoadyuvante y respuesta tumoral
En este estudio, cinco de seis pacientes (83 %) completaron TNT. Cuatro pacientes recibieron quimiorradioterapia de inducción (con peposertib) seguida de consolidación con FOLFOX. Un paciente tuvo quimioterapia de inducción CAPEOX y posteriormente se confirmó la presencia de enfermedad residual mediante endoscopia y MRI antes de iniciar la quimiorradioterapia consolidadora mejorada con peposertib. El último paciente completó solo la quimiorradioterapia de inducción (con peposertib), ya que la evaluación post-tratamiento no mostró evidencia de tumor y una toxicidad severa del tratamiento impidió el inicio de FOLFOX consolidador. La información sobre el tratamiento para cada paciente se resume en la tabla 2.
Al reiniciar la evaluación después de completar el tratamiento neoadyuvante, el 50 % de los pacientes (3 de 6) lograron una cCR. Todos los tres respondientes completos entraron en WW: dos pacientes siguen vivos con una cCR sostenida al último seguimiento (71 y 61 meses, respectivamente), mientras que el tercer paciente murió 22 meses después del inicio del tratamiento. Es importante señalar que ninguno de estos tres pacientes con cCR desarrolló enfermedad recurrente local o metastásica. Los otros tres pacientes tuvieron una respuesta no cCR y se les recomendó la excisión total mesorrectal. Dos de estos pacientes rechazaron la cirugía, mientras que el tercer paciente se sometió a una resección abdominoperineal (APR) sin complicaciones. El curso clínico de cada paciente se muestra en la Fig. 2.### Toxicidad del tratamiento
No se observaron toxicidades agudas de grado 3 + en los pacientes estudiados. Sin embargo, se registraron toxicidades tardías de grado 3 + en el 50 % de los pacientes (3 de 6). Los tres pacientes que desarrollaron toxicidades tardías de grado 3 + fueron los mismos tres pacientes con cCR que ingresaron a la vigilancia WW. El tiempo mediano desde la finalización de la quimiorradioterapia hasta el inicio de las toxicidades tardías de grado 3 + fue de 6 meses (rango, 5–14 meses). No se registró ninguna toxicidad tardía de grado 3 + en pacientes sin cCR que no ingresaron a WW.
Las toxicidades de grado 3 + tardías de los tres pacientes en cCR de WW fueron específicas del recto. Un paciente (tratado con peposertib 100 mg) desarrolló una fístula rectal a intestino delgado con obstrucción asociada en el contexto de proctitis de grado 4 a las 14 semanas después de completar la quimiorradioterapia. Dado su malnutrición y síntomas obstructivos agudos sobre crónicos, se manejó con una APR paliativa. La patología quirúrgica mostró una respuesta completa patológica (pCR). Este paciente falleció finalmente 21 meses después del inicio del tratamiento (y 16 meses después de la cirugía) sin evidencia de recurrencia tumoral locorregional o distante. Los otros dos pacientes de WW desarrollaron proctitis crónica de grado 3 cinco y seis meses después de completar la quimiorradioterapia basada en capecitabina con peposertib (ambos dentro del grupo de 100 mg). Estos dos pacientes requirieron múltiples transfusiones de sangre y terapia de oxígeno hiperbárico. Uno de estos pacientes sigue teniendo proctitis persistente de grado 2 con hemorragia rectal diaria 64 meses después de completar la quimiorradioterapia, mientras que el otro tiene síntomas ocasionales (1-2 veces por semana) 59 meses después de completar la quimiorradioterapia. Ninguno es dependiente de transfusiones en este momento. Se puede encontrar un resumen de las toxicidades tardías de grado 3 + estratificadas según la respuesta tumoral en la Figura 3.### Preservación del órgano
La tasa general de preservación del órgano a los tres años fue del 60 % (3 de 5 pacientes, con un paciente censurado debido a la pérdida del seguimiento). Entre los tres pacientes con cCR que ingresaron a la vigilancia WW, la tasa de preservación del órgano a los tres años fue del 67 % (2 de 3 pacientes). El único paciente con cCR que no tuvo preservación del órgano a los tres años requirió una APR paliativa debido a toxicidad tardía de grado 3 + en ausencia de regeneración tumoral (aunque se notó que tenía un pCR).
Entre los tres pacientes con un resultado no-cCR, a quienes se les recomendó cirugía, la tasa de preservación orgánica a tres años fue del 50 % (1 de 2 pacientes). Solo un paciente aceptó la cirugía inicialmente, sometiéndose a una APR sin complicaciones y con patología final que demostraba ypT3N0. El segundo paciente rechazó la cirugía, afirmando que no estaba interesado en ninguna forma de derivación estomal en el contexto curativo, paliativo o de salvamento; conservaron su recto con tumor persistente hasta su muerte debido a enfermedad metastásica 53 meses después. El tercer paciente también rechazó la APR porque prefería una cirugía más limitada y posteriormente rechazó el seguimiento adicional; se perdieron sus datos después de nueve meses y por lo tanto fueron censados en el análisis de preservación orgánica a tres años. Una resumen de los resultados del tratamiento se puede encontrar en la Tabla 3.
Demografías del paciente y características del tumor
Se incluyeron seis pacientes (cuatro biológicos masculinos y dos biológicas femeninas) con una edad mediana de 60 años (rango 49 a 78 años) en el análisis post hoc. Todos los seis pacientes tenían tumores con proteínas de reparación por desplazamiento preservadas (MMR) según la tinción inmunohistoquímica. Las características demográficas y clínicas completas del paciente se muestran en la tabla 1. La duración mediana del seguimiento a partir del momento de inicio del tratamiento fue de 57 meses (rango 9 a 70 meses).
Tratamiento neoadyuvante y respuesta tumoral
En este estudio, cinco de seis pacientes (83 %) completaron TNT. Cuatro pacientes recibieron quimiorradioterapia de inducción (con peposertib) seguida de consolidación con FOLFOX. Un paciente tuvo quimioterapia de inducción CAPEOX y posteriormente se confirmó la presencia de enfermedad residual mediante endoscopia y MRI antes de iniciar la quimiorradioterapia consolidadora mejorada con peposertib. El último paciente completó solo la quimiorradioterapia de inducción (con peposertib), ya que su evaluación post-tratamiento no mostró evidencia de tumor y una toxicidad severa del tratamiento impidió el inicio de FOLFOX consolidador. La información sobre el tratamiento para cada paciente se resume en la tabla 2.
Al reiniciar la evaluación después de completar el tratamiento neoadyuvante, el 50 % de los pacientes (3 de 6) lograron una cCR. Todos los tres respondientes completos entraron en WW: dos pacientes siguen vivos con una cCR sostenida al último seguimiento (71 y 61 meses, respectivamente), mientras que el tercer paciente murió 22 meses después del inicio del tratamiento. Es importante señalar que ninguno de estos tres pacientes con cCR desarrolló enfermedad recurrente local o metastásica. Los otros tres pacientes tuvieron una respuesta no cCR y se les recomendó la excisión total mesorrectal. Dos de estos pacientes rechazaron la cirugía, mientras que el tercer paciente se sometió a una resección abdominoperineal sin complicaciones (APR). El curso clínico de cada paciente se muestra en la Fig. 2.
Toxicidad de la terapia
No se observaron toxicidades agudas de grado 3 + en los pacientes estudiados. Sin embargo, se registraron toxicidades tardías de grado 3 + en el 50 % de los pacientes (3 de 6). Los tres pacientes que desarrollaron toxicidades tardías de grado 3 + fueron los mismos tres pacientes con cCR que ingresaron a la vigilancia WW. El tiempo mediano desde la finalización de la quimiorradioterapia hasta el inicio de las toxicidades tardías de grado 3 + fue de 6 meses (rango, 5–14 meses). No se registró ninguna toxicidad tardía de grado 3 + en pacientes sin cCR que no ingresaron a WW.
Las toxicidades de grado 3 + tardías de los tres pacientes con respuesta completa clínica (cCR) en WW fueron específicas del recto. Un paciente (tratado con peposertib 100 mg) desarrolló una fístula rectal hacia el intestino delgado con obstrucción asociada en el contexto de proctitis de grado 4 a las 14 semanas después de completar la quimiorradioterapia. Dado su malnutrición y síntomas obstructivos agudos sobre crónicos, se manejó con una APR paliativa. La patología quirúrgica mostró una respuesta completa patológica (pCR). Este paciente falleció finalmente 21 meses después del inicio del tratamiento (y 16 meses después de la cirugía) sin evidencia de recurrencia tumoral locorregional o distante. Los otros dos pacientes con WW desarrollaron proctitis crónica de grado 3 cinco y seis meses después de completar la quimiorradioterapia basada en capecitabina con peposertib (ambos dentro del grupo de 100 mg). Estos dos pacientes requirieron múltiples transfusiones de sangre y terapia de oxígeno hiperbárico. Uno de estos pacientes sigue teniendo proctitis persistente de grado 2 con hemorragia rectal diaria 64 meses después de completar la quimiorradioterapia, mientras que el otro tiene síntomas ocasionales (1-2 veces por semana) 59 meses después de completar la quimiorradioterapia. Ninguno es dependiente de transfusiones en este momento. Una resumen de las toxicidades tardías de grado 3 + estratificadas según la respuesta tumoral se puede encontrar en Fig. 3.
Preservación del órgano
La tasa general de preservación del órgano a los tres años fue del 60 % (3 de 5 pacientes, con un paciente censurado debido a pérdida de seguimiento). Entre los tres pacientes con cCR que ingresaron a la vigilancia WW, la tasa de preservación del órgano a los tres años fue del 67 % (2 de 3 pacientes). El único paciente con cCR que no tuvo preservación del órgano a los tres años requirió una APR paliativa debido a toxicidad tardía de grado 3 + en ausencia de regeneración tumoral (aunque se notó que tenía un pCR).
Entre los tres pacientes con un resultado no-cCR, a quienes se les recomendó cirugía, la tasa de preservación orgánica a tres años fue del 50 % (1 de 2 pacientes). Solo un paciente aceptó la cirugía inicial, sometiéndose a una APR sin complicaciones con una patología final que demostraba ypT3N0. El segundo paciente rechazó la cirugía, afirmando que no estaba interesado en ninguna clase de derivación estomal en el contexto curativo, paliativo o de salvamento; conservaron su recto con tumor persistente hasta su muerte debido a enfermedad metastásica 53 meses después. El tercer paciente también rechazó la APR porque prefería una cirugía más limitada y posteriormente rechazó el seguimiento adicional; se perdieron sus datos después de nueve meses y por lo tanto fueron censurados del análisis de preservación orgánica a tres años. Una tabla con un resumen de los resultados del tratamiento puede encontrarse en la Tabla 3.
Discusión
Aunque la quimiorradioterapia para el cáncer de recto ha sido tradicionalmente estudiada en el entorno preoperatorio, hay un creciente interés en la gestión no quirúrgica para pacientes que alcanzan una cCR con terapia neoadyuvante. Sin embargo, los datos sobre toxicidades tardías y función intestinal a largo plazo en el contexto de preservación del órgano son escasos, especialmente en el contexto de estrategias terapéuticas novedosas [[14]], [[15]]. En este estudio, evaluamos los impactos de la quimiorradioterapia mejorada con peposertib en la preservación y función del órgano. Aunque la combinación de peposertib con quimiorradioterapia basada en capecitabina generó tasas prometedoras de respuesta tumoral y una tasa relativamente alta de preservación del órgano a tres años, la incidencia de toxicidades tardías severas, especialmente entre los pacientes que entraron en vigilancia WW, suscitaron preocupaciones sobre la factibilidad clínica de este enfoque terapéutico.
La tasa general de toxicidad grave tardía fue alta en un 50 % (3 de 6 pacientes). Es notable que las toxicidades graves tardías se limitaron al recto y fueron observadas exclusivamente en pacientes que lograron una cCR y entraron en WW (3 de 3 pacientes), una tasa desproporcionadamente alta en comparación con ensayos contemporáneos sobre el manejo no quirúrgico del cáncer rectal [[7]], [[16]], [[17]]. Las toxicidades graves tardías del recto observadas en los pacientes con cCR que entraron en WW comprometieron significativamente su salud y calidad de vida — desde proctitis rectal persistente de grado 2 + cinco años después de completar el tratamiento hasta la pérdida de preservación del órgano tras requerir cirugía paliativa. En contraste, no se observaron toxicidades graves tardías cuando la enfermedad fue manejada mediante resección quirúrgica oncológica. Esto subraya la importancia de evaluar y reportar perfiles de toxicidad por separado para pacientes con y sin preservación del órgano, especialmente en el contexto de terapias innovadoras.
En nuestra cohorte, las dosis de peposertib fueron 50 mg (n = 1), 100 mg (n = 4) y 150 mg (n = 1). Dado el tamaño pequeño de la muestra y el rango limitado de dosis, no se pudieron inferir las relaciones dosis-toxicidad en esta cohorte post hoc. En el ensayo fase Ib parental, las toxicidades límite de dosis aumentaron a 250 mg, mientras que las toxicidades tardías se reportaron a lo largo del rango de dosis sin un patrón discernible dependiente de la dosis [[11]].
Una explicación plausible para la toxicidad observada con quimiorradioterapia mejorada con peposertib es la radiosensibilización de los tejidos rectales normales a través de la inhibición de la reparación de roturas en cadena doble del ADN. La DNA-PK es un mediador central de NHEJ, una vía predominante para la reparación de roturas en cadena doble inducidas por radiación ionizante [[9]], [[10]]. Inhibir la DNA-PK durante la quimiorradioterapia podría aumentar así la carga de daño en el ADN no reparado en células madre intestinales, comprometer la regeneración epitelial y la cicatrización de heridas, y predisponer a ulceraciones, desprendimiento/necrosis mucosa y remodelado fibroso subsiguiente. Colectivamente, estos mecanismos proporcionan un contexto biológico para las toxicidades asociadas con RT aumentadas y el índice terapéutico estrecho reportados en el ensayo fase Ib parental que evaluó peposertib con quimiorradioterapia basada en capecitabina en cáncer rectal avanzado localmente [[11]].
Además de niveles preocupantes de toxicidad, la vigilancia de tumores rectales resultó desafiante después del tratamiento con quimiorradioterapia mejorada con peposertib. Tras completar TNT como se describe, cinco pacientes lograron la preservación orgánica al momento de la reestadiación (es decir, los tres pacientes con cCR que ingresaron a WW y los dos pacientes con no-cCR que rechazaron la cirugía). Los hallazgos endoscópicos relacionados con el tratamiento — como ulceración de la mucosa, desprendimiento, fibrosis y necrosis — frecuentemente imitaron hallazgos de recurrencia local del tumor en pacientes con cCR en WW (Fig. 4). Además, entre los dos pacientes con no-cCR que se negaron a someterse a cirugía, diferenciar síntomas de progresión local del tumor de toxicidad tardía relacionada con el tratamiento también resultó difícil. Dado que la reestadiación y la vigilancia endoscópicas son componentes críticos del enfoque WW, los terapéuticos como peposertib, que pueden estar asociados con una toxicidad rectal clínicamente significativa, pueden dificultar el diagnóstico preciso del estado de respuesta clínica y podrían ser de uso limitado en la práctica clínica. Esto subraya nuevamente la importancia de evaluar y caracterizar la toxicidad de nuevos radiosensibilizadores específicamente en el contexto de la preservación orgánica.
Aunque nuestra cohorte proporciona una caracterización detallada de seis pacientes, el tamaño de muestra pequeño limita conclusiones definitivas y correlaciones estadísticas; por lo tanto, nuestros hallazgos generadores de hipótesis no están potenciados para comparación de resultados y deben interpretarse descriptivamente. La falta de un brazo de comparación tratado con quimiorradioterapia estándar basada en fluoropirimidinas sin peposertib limita la inferencia causal respecto a la contribución del peposertib a la toxicidad rectal tardía observada. Además, el tratamiento fue heterogéneo, incluyendo variaciones en la secuencia de terapia sistémica (inducción vs quimioterapia consolidadora) que puede haber influido tanto en la respuesta como en la toxicidad y ha introducido sesgos que no pueden abordarse en este conjunto de datos. Finalmente, la atribución de síntomas gastrointestinales tardíos y hallazgos endoscópicos es inherentemente desafiante en este contexto, donde etiologías superpuestas, incluyendo toxicidad del tratamiento y progresión de la enfermedad, pueden contribuir a los hallazgos clínicos observados.
No obstante, la tasa desproporcionadamente alta de toxicidad grave tardía entre los pacientes WW es un aspecto importante a considerar para futuros estudios de preservación del órgano. Aunque nuestros datos demuestran una toxicidad específica del recto entre los pacientes que lograron cCR y entraron en WW, los dos pacientes con no-cCR que rechazaron la cirugía no experimentaron ninguna toxicidad grave; sin embargo, en estos últimos pacientes, la interpretación clínica se limitó por el desafío de diferenciar los síntomas de morbilidad del tratamiento de la progresión tumoral.
Dada la imposibilidad de evaluar significativamente la toxicidad a largo plazo en pacientes que se someten a cirugía, es necesario tener cautela al interpretar la seguridad de los fármacos radiosensibilizantes en estos pacientes. Los perfiles de toxicidad de las estrategias radiosensibilizadoras destinadas a facilitar el manejo no quirúrgico (NOM) deben evaluarse específicamente en el contexto de preservación del órgano. Los ensayos que no integran puntos finales de preservación del órgano representan una oportunidad perdida para facilitar NOM y estrategias personalizadas de tratamiento para los pacientes, lo cual es particularmente problemático al evaluar la seguridad y eficacia de nuevos tratamientos en TNT [[18]]. Los estudios futuros deberían especificar puntos finales de toxicidad específicamente dentro de la población de preservación del órgano y estratificar la eficacia y seguridad de los nuevos radiosensibilizadores según el manejo definitivo (NOM vs TME).
Conclusión
En conclusión, si bien la adición de peposertib a la quimiorradioterapia basada en capecitabina demostró tasas relativamente altas de respuesta tumoral completa y preservación del órgano, esto estuvo acompañado por un riesgo desproporcionadamente alto de toxicidad rectal severa, especialmente entre los pacientes WW. Especialmente a medida que las paradigmas de tratamiento en cáncer rectal evolucionan para enfatizar la gestión no quirúrgica, estos hallazgos subrayan la necesidad de que futuros ensayos evalúen cuidadosamente el perfil de eficacia y toxicidad específicamente en el contexto de preservación del órgano.
Declaración sobre compartición de datos
Los datos generados en este estudio están disponibles mediante solicitud por escrito al autor correspondiente, específicamente los datos clínicos desidentificados de los pacientes que dieron consentimiento para este estudio. El formulario de consentimiento del estudio también está disponible a petición. El protocolo del estudio y los documentos del ensayo original se han publicado previamente.
Declaración de financiamiento
El ensayo original fue financiado por el negocio de atención médica de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania (CrossRef Funder ID: https://doi.org/10.13039/100009945). El apoyo para la redacción y la edición también fue proporcionado por el negocio de atención médica de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania. No se proporcionó financiamiento de estas fuentes para el estudio post hoc.
El estudio post hoc recibió apoyo del National Cancer Institute Surgical Oncology T32 Research Training Grant (T32CA009501-34) [WZ], el grant de la National Institutes of Health/National Cancer Institute (R37CA248289) [JJS], el grant de la National Institutes of Health/National Cancer Institute (K08CA255574) [PBR] y el grant de la National Institutes of Health/National Cancer Institute (1R37CA304010-01) [PBR]. Este trabajo recibió apoyo parcial del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) Support Grant de la National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI) [P30 CA008748]. Las fuentes de financiamiento no tuvieron papel en la realización de este estudio ni en la redacción y presentación del manuscrito. Ninguna persona, compañía o agencia ha pagado a los autores para escribir este artículo.
Declaración de intereses en conflicto
Los autores declaran los siguientes intereses financieros/relaciones personales que podrían considerarse como posibles conflictos de interés: El Dr. Crane recibió honorarios de Elekta, posee acciones en Oncturnal y actúa como asesor para Trisalus.
Dr. Saltz presta consultoría para Genor BioPharma.
Dr. Cercek recibe financiamiento para investigación de Seagen, Rgenix y GlaxoSmithKline. También actúa como consultora para Bayer, GlaxoSmithKline, Incyte, Merck, Janssen, Seagen y G1 Therapeutics.
El Dr. García-Aguilar posee acciones en Intuitive Surgical y recibe honorarios de Johnson & Johnson e Intuitive Surgical. También es consultor para Medtronic, Intuitive Surgical y Johnson & Johnson.
Dr. Smith recibió apoyo para la educación de fellows de Intuitive Surgical (agosto de 2015). También sirvió como asesor clínico para Guardant Health (marzo de 2019) y como asesor clínico para Foundation Medicine (abril de 2022). Sirvió como consultor y orador para Johnson and Johnson (mayo de 2022). Sirvió como asesor clínico y consultor para GlaxoSmithKline (2023-24).
Dr. Romesser recibió financiamiento para investigación (2019) y presta servicios de consultoría para EMD Serono (2018-presente) y recibe financiamiento para investigación de XRAD Therapeutics (2022-presente). También presta servicios de consultoría para Faeth Therapeutics (2022-presente), Natera (2022-presente), Urogen y Incyte, y es voluntario en el consejo asesor de las organizaciones sin fines de lucro HPV Cancers Alliance y Anal Cancer Foundation.
Todos los demás autores no tienen conflictos de interés que declarar.
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