Evaluando el Costo de la Prueba Genómica para Terapias Guiadas por Biomarcadores en Oncología.

La medicina de precisión utiliza el perfil genómico individual de un paciente para construir un enfoque terapéutico personalizado para el manejo de una enfermedad [^[1], ^[2]]. La medicina de precisión basada en pruebas de biomarcadores ofrece beneficios potenciales a los pacientes con cánceres raros o tumores que son difíciles de tratar con terapias convencionales, si sus tumores tienen mutaciones genéticas “clínicamente relevantes” [^[3]]. Las alteraciones genómicas clínicamente relevantes son mutaciones que pueden responder al tratamiento con terapias dirigidas [^[4]]. Las pruebas de biomarcadores son un componente de las guías de diagnóstico y tratamiento reconocidas internacionalmente en oncología, como las recomendaciones emitidas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) [^[5], ^[6]]. ESMO desarrolló una escala para clasificar alteraciones genómicas específicas, según criterios basados en la evidencia, para ayudar en el proceso de selección de pacientes para terapias dirigidas. La escala ESMO de relevancia clínica de los objetivos moleculares (ESCAT) clasifica los biomarcadores en niveles I–X. Las categorías se basan en el nivel de evidencia que respalda su uso en el tratamiento de neoplasias específicas [^[7]].

Los biomarcadores ESCAT I tienen una interacción establecida con un fármaco que se asocia con una mejora de los resultados clínicos, evidenciada por los resultados de los ensayos clínicos. La mejora de los resultados clínicos se asocia con un tipo de tumor específico y una alteración genómica específica. La evidencia para los biomarcadores ESCAT II se relaciona con fármacos que exhiben actividad antitumoral al dirigirse a un biomarcador específico; sin embargo, la magnitud del efecto no está clara y requiere una mayor investigación [^[7]].

Las terapias agnósticas del tumor se dirigen a alteraciones genómicas que pueden estar presentes en una amplia gama de tumores [^[3]]. Los fármacos con eficacia pan-tumoral incluyen el inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) pembrolizumab, los inhibidores selectivos de la tirosina quinasa entrectinib, repotrectinib y selpercatinib, y el inhibidor selectivo de la quinasa del receptor de la tropomiosina larotrectinib [^[8]–^[11]]. Existen numerosos ejemplos de alteraciones clínicamente relevantes que se pueden dirigir con terapias aprobadas, como la reparación de desajustes alta/deficiente (MSI-H/dMMR), las fusiones NTRK1/2/3, RET, las fusiones/mutaciones FGFR1/2/3, las mutaciones BRAF y la carga mutacional tumoral alta (TMB-H). La MSI-H/dMMR se puede dirigir con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios pembrolizumab y nivolumab [^[12]]. Las fusiones NTRK1/2/3 se pueden dirigir con larotrectinib o entrectinib [^[13]], y las alteraciones RET se pueden dirigir con fármacos como selpercatinib y pralsetinib [^[14]], y las fusiones/mutaciones FGFR1/2/3 se pueden dirigir con fármacos como erdafitinib, futibatinib, infigratinib y pemigatinib [^[15]]. Finalmente, las mutaciones en BRAF se pueden dirigir con fármacos como vemurafenib, dabrafenib y encorafenib [^[16]], y las inmunoterapias tienen eficacia en el tratamiento de tumores TMB-H [^[17]].

La secuenciación de nueva generación (NGS) es un enfoque de pruebas genómicas altamente preciso que puede analizar múltiples genes simultáneamente a partir de una sola muestra de tejido [^[18]–^[21]]. El perfil genómico integral (CGP) es un enfoque de NGS que puede detectar numerosas aberraciones genómicas, como variantes de un solo nucleótido, deleciones, translocaciones/fusiones y amplificaciones [^[22]], y la carga mutacional tumoral (TMB), que es el número total de variaciones somáticas en una región definida del genoma tumoral [^[23], ^[24]].

Las pruebas de un solo gen (SGT) son un enfoque de perfil genómico que implica el análisis de un gen o un pequeño número de genes a la vez [^[25]]. Los métodos SGT comunes incluyen la secuenciación de Sanger, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la PCR cuantitativa (qPCR), que se utilizan para detectar mutaciones conocidas o pequeñas variantes. La hibridación in situ fluorescente (FISH) y la inmunohistoquímica (IHC) también se pueden utilizar en este contexto para evaluar los cambios en el número de copias de los genes o la expresión de proteínas asociadas con alteraciones genéticas específicas [^[26]–^[29]]. El número de variantes genómicas potencialmente identificables difiere entre SGT y NGS, porque SGT solo detecta mutaciones en el gen que se está analizando y carece de la sensibilidad para revelar nuevas mutaciones dentro del gen diana [^[30]–^[32]].

El reconocimiento de la importancia de identificar biomarcadores predictivos ha llevado a cambios en el panorama de reembolso en diferentes geografías [^[33]]. En 2024, ESMO publicó un informe en el que recomendaba que se utilizara NGS para pacientes con cánceres avanzados en países donde las terapias dirigidas agnósticas del tumor sean accesibles [^[34]]. ESMO también recomendó el uso de NGS para pacientes con cáncer de próstata avanzado (adv.), cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (nonSq-NSCLC), colangiocarcinoma (CC) y cáncer de ovario (OC) [^[6]]. En los EE. UU., las guías de la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN) recomiendan un perfil germinal y somático integral para identificar candidatos para terapias dirigidas en indicaciones como el cáncer de mama invasivo y el NSCLC [^[35], ^[36]]. Las pruebas de NGS no son rutinarias en todas las regiones, debido a desafíos como la falta de reembolso, la estandarización y la orientación sobre su uso [^[37]].

A pesar del reconocimiento internacional y la eficacia comprobada de las pruebas de biomarcadores para mejorar los resultados clínicos, la falta de comprensión de la rentabilidad del perfil genómico ha obstaculizado su adopción generalizada. Abordar esta brecha de conocimiento relacionada con los costos lo antes posible es crucial para garantizar un acceso oportuno a las pruebas de biomarcadores esenciales.

Existe una gama cada vez mayor de tipos de tumores para los que se recomiendan las pruebas de biomarcadores, y existe un esfuerzo continuo para desarrollar terapias dirigidas basadas en las características genéticas de los pacientes y los tumores [^[38]]. La rentabilidad de las técnicas de perfil genómico es un aspecto de la toma de decisiones clínicas. Los estudios de rentabilidad han comparado NGS con SGT en indicaciones como NSCLC y CRC [^[39], ^[40]]. Sin embargo, el reembolso de las pruebas de biomarcadores no es uniforme en todas las geografías [^[41]]. La falta de evidencia sólida sobre la rentabilidad de NGS y las disparidades en los modelos de financiación dificultan el acceso a terapias que pueden mejorar los resultados de los pacientes [^[42]].

Stenzinger et al. [^[43]] desarrollaron una calculadora de costos para comparar la diferencia de costos entre NGS de panel dirigido y otros avances diagnósticos multiplex y SGT. La calculadora de costos de 2023 adoptó la métrica CCIP para comparar directamente diferentes pruebas, teniendo en cuenta el costo de las pruebas individuales y la precisión diagnóstica.

Este artículo presenta una versión actualizada de la calculadora de costos de Stenzinger et al. de 2023 [^[43]]. La calculadora actualizada captura el costo total de las pruebas genómicas, incluido el costo inicial y el de mantenimiento, el costo de una prueba diagnóstica determinada y los costos continuos de las pruebas genómicas validadas. Publicada en junio de 2025 [^[44]], esta calculadora de costos actualizada incluye la gama completa de biomarcadores ESCAT I y ESCAT II y alteraciones genómicas agnósticas del tumor para cánceres avanzados, según las recomendaciones de ESMO de 2024.

El objetivo de esta calculadora de costos actualizada es poner a prueba la métrica CCIP y la metodología desarrolladas por Stenzinger et al. [^[43]]. La calculadora actualizada considera los factores que afectan la consecución de un diagnóstico preciso y el costo de las pruebas individuales de biomarcadores de interés. La comparación de CCIP entre diferentes tipos de pruebas para tumores específicos puede proporcionar información sobre la diferencia de costos entre SGT secuencial y NGS, esta última tiene el potencial de mejorar el tiempo de respuesta, reducir la cantidad de material de muestra necesario y detectar con precisión las alteraciones genómicas que impulsan las neoplasias avanzadas.

Métodos

Tipos de tumores, sensibilidad y especificidad de NGS y SGT secuencial

El alcance de la calculadora de costos cubre las mutaciones clínicamente relevantes clasificadas como biomarcadores ESCAT I o II o alteraciones genómicas agnósticas del tumor. El modelo incluyó tanto pruebas de ADN como de ARN analizadas mediante NGS y las siguientes SGT: IHC, PCR/qPCR y FISH. El modelo calcula el costo de las pruebas de NGS y SGT en las siguientes indicaciones: adv. nonSq-NSCLC, NSCLC escamoso (Sq-NSCLC), cáncer de mama metastásico (mBC), cáncer colorrectal metastásico (mCRC), adv. cáncer de próstata (adv. PC), cáncer gástrico metastásico (mGC), adv. adenocarcinoma ductal pancreático (adv. PDAC), adv. carcinoma hepatocelular (adv. HCC), adv. colangiocarcinoma (adv. CC), adv. cáncer de ovario (adv. OC), adv. sarcoma de tejidos blandos (adv. STS), adv. tumor del estroma gastrointestinal (adv. GIST), adv. cáncer de tiroides (adv. TC) y cáncer de origen primario desconocido (CUP).

Los datos de sensibilidad y especificidad para 34 objetivos genéticos se extrajeron de estudios multitumorales publicados para las siguientes pruebas diagnósticas (FISH o hibridación in situ cromogénica [CISH], PCR, Sanger, NGS de panel pequeño/grande y qPCR). La información sobre las características de los estudios incluidos se encuentra en la calculadora de costos, que se puede acceder a través del enlace al final de este artículo. En los casos en que la primera prueba genética fue una prueba de detección, seguida de una prueba de confirmación, se utilizó el cálculo de pruebas en serie propuesto por Weinstein et al. [^[45]]:

Los tamaños de muestra pequeños en estudios seleccionados llevaron a que se utilizaran las características generales de la prueba para derivar los valores de sensibilidad y especificidad en algunos tumores. Solo se incluyeron en el cálculo agregado los estudios que informaron las tablas completas de 2 × 2. Si no se pudieron recopilar tablas de 2 × 2 para agregar sensibilidad/especificidad para ningún biomarcador específico, se utilizaron las características generales del estudio. Los números brutos de cada verdadero positivo (TP), falso positivo (FP), verdadero negativo (TN) y falso negativo (FN) se extrajeron de la búsqueda bibliográfica y se sumaron para calcular una única medida de sensibilidad y especificidad para NGS y cada SGT.

Prevalencia, costos de las pruebas y cálculo simulado

Los datos sobre la prevalencia de NGS se obtuvieron del conjunto de datos de The Cancer Genome Atlas (TCGA) (ver Tabla suplementaria S1). Los datos de TCGA se pueden utilizar para identificar alteraciones genómicas mutuamente excluyentes. Se asumió que la inestabilidad de microsatélites alta/deficiente en la reparación de desajustes (MSI-H/dMMR) está relacionada con las alteraciones en MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 [^[46], ^[47]]. Los siguientes biomarcadores agnósticos del tumor se consideraron en diferentes cánceres avanzados: fusiones NTRK1/2/3, RET, fusiones/mutaciones FGFR1/2/3, mutaciones BRAF, MSI-H/dMMR y TMB-H [^[48]–^[50]]. Si no se pudo encontrar una prevalencia específica para un tipo de cáncer, se utilizaron datos generales de prevalencia de alteraciones genéticas. Para adv. STS, se utilizaron datos generales de prevalencia de alteraciones genéticas sin subtipos de sarcoma. Esto se debe a la falta de especificación de los subtipos de adv. STS en las recomendaciones de ESMO 2024 [^[6]]. Para TMB-H, se asume que TMB-H está relacionado con los genes (TP53, KEAP1, BRAF) para adv. NonSq-NSCLC [^[51]–^[53]]. La prevalencia de un solo gen de TMB-H para cada tipo de cáncer se agregó a la prevalencia correspondiente de TCGA debido a la escasez de datos para mBC, adv. PC, mGC, adv. HCC, adv. Ovario y adv. TC (ver Tabla suplementaria S2). Se eligió este enfoque basado en un proxy debido a las diferencias en los requisitos para las pruebas de muestras de tejido, los tiempos de respuesta rápidos asociados con las pruebas de panel dirigido, los métodos mínimamente invasivos para la extracción de material biológico y la rentabilidad de la estimación de TMB. Se utilizaron alteraciones genéticas agregadas para la prevalencia de CUP, porque CUP desfavorable no es una clasificación específica en el conjunto de datos de TCGA.

Los costos se inflaron para reflejar los valores de 2025 utilizando una herramienta de inflación que muestra el valor temporal del dinero en función de la inflación histórica y los datos del índice de precios al consumidor [^[54]]. Los costos de SGT secuencial y NGS (panel grande: pruebas de perfil molecular amplias, secuenciación del exoma y del genoma completo) se validaron en EUR y USD. También se obtuvieron estimaciones de precios publicados para cada prueba. Normanno et al. [^[55]] proporcionaron estimaciones representativas del costo de cada prueba en Europa. Para USD, las estimaciones se tomaron de laboratorios de diagnóstico clínico y pagos de departamentos de atención ambulatoria de hospitales de 2024.

Comenzando con la alteración genómica más prevalente para un tipo de tumor específico, se realizó una simulación de 1000 pruebas de laboratorio. Se realizó una segunda prueba de confirmación para los pacientes con un resultado positivo en la prueba de detección inicial. Las matrices se ajustaron según la sensibilidad y la especificidad de este enfoque de pruebas seriadas [^[45]]. Al evaluar cada alteración genética secuencialmente, en orden de mayor a menor prevalencia, todos los resultados positivos (TP + FP) se restaron de N (el número total de pruebas de laboratorio). Este procedimiento se repitió para los individuos con un resultado negativo en la prueba hasta que se agotó la lista de alteraciones genómicas ESCAT I y ESCAT II.

Se aplicó el mismo proceso a NGS, sin repetir los procedimientos utilizados para SGT secuencial. Se realizaron comparaciones entre SGT y NGS utilizando el costo de una prueba por paciente correctamente identificado (CCIP). Los valores más bajos corresponden a menores costos totales para lograr la identificación correcta de un paciente. Se utilizaron las siguientes ecuaciones para calcular el rendimiento diagnóstico, el valor predictivo negativo (VPN), el valor predictivo positivo (VPP), el índice de resumen predictivo (PSI) y el costo por paciente:

El VPN es la probabilidad de que la enfermedad no esté presente cuando la prueba es negativa. El VPP es la probabilidad de que la enfermedad esté presente cuando la prueba es positiva. El PSI es la diferencia entre la probabilidad post-prueba (VPP o VPN) y la probabilidad previa de que el resultado de la prueba sea positivo o negativo. El número necesario para predecir (NNP) es el número de pacientes que deben ser examinados dentro de la población de pacientes para predecir correctamente la presencia de una alteración genómica susceptible de ser tratada en un paciente [^[56]]. Se generó un algoritmo específico para cada tumor para calcular el VPP, el VPN, el PSI, el NNP y el CCIP, que están definidos matemáticamente y ofrecen una forma transparente de cuantificar los valores de diferentes vías de prueba. Se utilizó el precio publicado para cada prueba para el cálculo del escenario base. El costo por paciente se definió como el costo acumulado de las pruebas dividido por el número total de pruebas de laboratorio. Se utilizó la siguiente ecuación para calcular el CCIP:

Se utilizó un análisis de sensibilidad probabilístico (PSA) para evaluar la incertidumbre de los parámetros. El cálculo de los percentiles 2,5 y 97,5 en las iteraciones del PSA se utilizó para generar intervalos de incertidumbre del 95%. Se utilizó un análisis de sensibilidad unidireccional para medir el costo por NNP (es decir, CCIP).

No se incluyeron datos a nivel de paciente de naturaleza personal o confidencial en esta investigación, por lo tanto, no se requirieron aprobaciones de juntas de revisión institucional o comités de ética independientes para este estudio.

Tipos de tumores, sensibilidad y especificidad de NGS y SGT secuencial

El alcance de la calculadora de costos cubre las mutaciones clínicamente relevantes categorizadas como biomarcadores ESCAT I o II o alteraciones genómicas independientes del tumor. El modelo incluyó tanto pruebas de ADN como de ARN analizadas mediante NGS y las siguientes pruebas SGT: inmunohistoquímica (IHC), PCR/qPCR y FISH. El modelo calcula el costo de las pruebas NGS y SGT en las siguientes indicaciones: CPNSE no escamoso avanzado (adv. nonSq-NSCLC), CPNSE escamoso (Sq-NSCLC), cáncer de mama metastásico (mBC), cáncer colorrectal metastásico (mCRC), cáncer de próstata avanzado (adv. PC), cáncer gástrico metastásico (mGC), adenocarcinoma ductal pancreático avanzado (adv. PDAC), carcinoma hepatocelular avanzado (adv. HCC), colangiocarcinoma avanzado (adv. CC), cáncer de ovario avanzado (adv. OC), sarcoma de tejidos blandos avanzado (adv. STS), tumor del estroma gastrointestinal avanzado (adv. GIST), cáncer de tiroides avanzado (adv. TC) y cáncer de origen primario desconocido (CUP).

Los datos de sensibilidad y especificidad para 34 objetivos genéticos se extrajeron de estudios publicados, multi-tumorales, para las siguientes pruebas de diagnóstico (FISH o hibridación in situ cromogénica [CISH], PCR, Sanger, panel pequeño/grande de NGS dirigido y qPCR). La información sobre las características de los estudios incluidos se encuentra en la calculadora de costos, que se puede acceder a través del enlace al final de este artículo. En los casos en que la primera prueba genética fue una prueba de detección, seguida de una prueba de confirmación, se utilizó el cálculo de pruebas seriadas propuesto por Weinstein et al. [^[45]]:

Los tamaños de muestra pequeños en los estudios seleccionados llevaron a que se utilizaran las características generales de la prueba para derivar los valores de sensibilidad y especificidad en algunos tumores. Solo se incluyeron en el cálculo agregado los estudios que informaron las tablas completas de 2 × 2. Si no se pudieron recopilar tablas de 2 × 2 para agregar peso a la sensibilidad/especificidad agregada para cualquier biomarcador específico, se utilizaron las características generales de la prueba del estudio. Los números brutos para cada verdadero positivo (TP), falso positivo (FP), verdadero negativo (TN) y falso negativo (FN) se extrajeron de la búsqueda bibliográfica y se sumaron para calcular una única medida de sensibilidad y especificidad para NGS y cada SGT.

Prevalencia, costos de las pruebas y cálculo simulado

Los datos sobre la prevalencia de NGS se obtuvieron del conjunto de datos de The Cancer Genome Atlas (TCGA) (ver Tabla suplementaria S1). Los datos de TCGA se pueden utilizar para identificar alteraciones genómicas mutuamente excluyentes. Se asumió que la inestabilidad de microsatélites alta/deficiencia de reparación de desajustes (MSI-H/dMMR) está relacionada con las alteraciones en MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 [^[46], ^[47]]. Los siguientes biomarcadores independientes del tumor se consideraron en diferentes cánceres avanzados: fusiones NTRK1/2/3, RET, fusiones/mutaciones FGFR1/2/3, mutaciones BRAF, MSI-H/dMMR y TMB-H [^[48]–^[50]]. Si no se pudo encontrar una prevalencia específica para un tipo de cáncer, se utilizaron datos generales de prevalencia de alteraciones genéticas. Para adv. STS, se utilizaron datos generales de prevalencia de alteraciones genéticas sin subtipos de sarcoma. Esto se debe a la falta de especificación de los subtipos de adv. STS en las recomendaciones de ESMO 2024 [^[6]]. Para TMB-H, se asume que TMB-H está relacionado con los genes (TP53, KEAP1, BRAF) para adv. CPNSE no escamoso [^[51]–^[53]]. La prevalencia de un solo gen de TMB-H para cada tipo de cáncer se agregó a la prevalencia correspondiente de TCGA debido a la escasez de datos para mBC, adv. PC, mGC, adv. HCC, adv. Ovario y adv. TC (ver Tabla suplementaria S2). Se eligió este enfoque basado en un sustituto debido a las diferencias en los requisitos para las pruebas de muestras de tejido, los tiempos de respuesta rápidos asociados con las pruebas de panel dirigido, los métodos mínimamente invasivos para la extracción de material biológico y la rentabilidad de la estimación de TMB. Se utilizaron alteraciones genéticas agregadas de un solo gen para la prevalencia de CUP, porque CUP desfavorable no es una clasificación específica en el conjunto de datos de TCGA.

Los costos se inflaron para reflejar los valores de 2025 utilizando una herramienta de inflación que muestra el valor temporal del dinero en función de los datos históricos de inflación y el índice de precios al consumidor [^[54]]. Los costos de SGT secuencial y NGS (panel grande: pruebas de perfilamiento molecular amplias, secuenciación del exoma y del genoma completo) se validaron en EUR y USD. También se obtuvieron estimaciones de precios publicados para cada prueba. Normanno et al. [^[55]] proporcionaron estimaciones representativas del costo de cada prueba en Europa. Para USD, las estimaciones se tomaron de laboratorios de diagnóstico clínico y pagos de departamentos de atención ambulatoria de hospitales de 2024.

Comenzando con la alteración genómica más prevalente para un tipo de tumor específico, se realizó una simulación de 1000 pruebas de laboratorio. Se realizó una segunda prueba de confirmación para los pacientes con un resultado positivo en la prueba de detección inicial. Las matrices se ajustaron según la sensibilidad y la especificidad de este enfoque de pruebas seriadas [^[45]]. Al evaluar cada alteración genética secuencialmente, en orden de mayor a menor prevalencia, todos los resultados positivos (TP + FP) se restaron de N (el número total de pruebas de laboratorio). Este procedimiento se repitió para los individuos con un resultado negativo en la prueba hasta que se agotó la lista de alteraciones genómicas ESCAT I y ESCAT II.

Se aplicó el mismo proceso a NGS, sin repetir los procedimientos utilizados para SGT secuencial. Se realizaron comparaciones entre SGT y NGS utilizando el costo de una prueba por paciente correctamente identificado (CCIP). Los valores más bajos corresponden a menores costos totales para lograr la identificación correcta de un paciente. Se utilizaron las siguientes ecuaciones para calcular el rendimiento diagnóstico, el valor predictivo negativo (VPN), el valor predictivo positivo (VPP), el índice de resumen predictivo (PSI) y el costo por paciente:

El VPN es la probabilidad de que la enfermedad no esté presente cuando la prueba es negativa. El VPP es la probabilidad de que la enfermedad esté presente cuando la prueba es positiva. El PSI es la diferencia entre la probabilidad post-prueba (VPP o VPN) y la probabilidad previa de que el resultado de la prueba sea positivo o negativo. El número necesario para predecir (NNP) es el número de pacientes que deben ser examinados dentro de la población de pacientes para predecir correctamente la presencia de una alteración genómica susceptible de ser tratada en un paciente [^[56]]. Se generó un algoritmo específico para cada tumor para calcular el VPP, el VPN, el PSI, el NNP y el CCIP, que están definidos matemáticamente y ofrecen una forma transparente de cuantificar los valores de diferentes vías de prueba. Se utilizó el precio publicado para cada prueba para el cálculo del escenario base. El costo por paciente se definió como el costo acumulado de las pruebas dividido por el número total de pruebas de laboratorio. Se utilizó la siguiente ecuación para calcular el CCIP:

Se utilizó un análisis de sensibilidad probabilístico (PSA) para evaluar la incertidumbre de los parámetros. El cálculo de los percentiles 2,5 y 97,5 en las iteraciones del PSA se utilizó para generar intervalos de incertidumbre del 95%. Se utilizó un análisis de sensibilidad unidireccional para medir el costo por NNP (es decir, CCIP).

No se incluyeron datos a nivel de paciente de naturaleza personal o confidencial en esta investigación, por lo tanto, no se requirieron aprobaciones de juntas de revisión institucional o comités de ética independientes para este estudio.

Resultados

Costo, sensibilidad y especificidad de SGT secuencial y pruebas NGS

La calculadora de costos estima el CCIP para NGS y SGT secuencial. La diferencia de costo se puede comparar entre estas dos estrategias de perfilamiento genómico. Para IHC, la sensibilidad se estimó en 89,61% y la especificidad en 86,39%. El precio de la prueba de detección de IHC se estimó en 290 € en EUR (€) y 167 $ en USD ($). La sensibilidad de la prueba de IHC seguida de PCR fue del 83,31% y la especificidad del 99,73%. La sensibilidad de la prueba de IHC seguida de FISH fue del 78,67% y la especificidad del 99,53%. Para FISH, la sensibilidad se estimó en 87,79% y la especificidad en 96,56%. El precio de FISH se estimó en 795 € por prueba en EUR (€) y 464 $ en USD ($) [^[55]]. La sensibilidad para PCR/qPCR se estimó en 92,97% y la especificidad en 97,99%. El precio de PCR/qPCR se estimó en 261 € por prueba en EUR (€) y 335 $ en USD ($). La sensibilidad para NGS se estimó en 83,77% y la especificidad en 96,77%. El precio de las pruebas NGS se estimó en 1538 € en EUR (€) y 1799 $ en USD ($) para un panel de hasta 50 genes [^[55]]. La Tabla 1 resume los datos de entrada básicos en la calculadora de costos de pruebas genómicas.

CCIP para SGT secuencial, en comparación con NGS

En EUR (€), el costo para identificar correctamente las alteraciones genómicas clínicamente relevantes tanto para los biomarcadores ESCAT I como II fue menor para NGS que para SGT secuencial en siete de las malignidades evaluadas. En el caso base, el CCIP fue menor con NGS que con SGT secuencial para mCRC (5341 € para SGT secuencial frente a 1980 € para NGS), adv. PC (2548 € frente a 1814 €), adv. PDAC (5479 € frente a 2182 €), adv. CC (2101 € frente a 1827 €), adv. STS (7212 € frente a 1983 €), adv. TC (6162 € frente a 2165 €) y CUP (4590 € frente a 1917 €) (Tabla 2). En USD ($), hubo seis indicaciones en las que el CCIP fue más favorable para NGS en comparación con SGT. Las cifras fueron de 4488 $ para SGT secuencial frente a 2315 $ para NGS para mCRC, para adv. PC (2388 $ frente a 2121 $), adv. PDAC (4659 $ frente a 2551 $), adv. STS (5915 $ frente a 2318 $), adv. TC (4815 $ frente a 2532 $) y CUP (3810 $ frente a 2241 $) (Tabla 3). Los tumores para los que se documentó un CCIP favorable para NGS en comparación con SGT se resaltan con un asterisco.

En el cálculo en euros (€), el análisis de costo-efectividad (ACE) fue el único tumor que favoreció las pruebas de secuenciación de nueva generación (NGS) sobre la secuenciación genómica secuencial (SGT) cuando los intervalos de confianza se superponían. En el cálculo en dólares estadounidenses ($), el carcinoma de células pequeñas de pulmón (CPCP) fue el único tipo de tumor que favoreció las pruebas de NGS sobre la SGT cuando los intervalos de confianza se superponían (Fig. 1). Los intervalos de confianza superpuestos en euros (€) para NGS y SGT en el carcinoma de células claras (CCC) y, en dólares estadounidenses ($), para el CPCP, demuestran un costo aproximadamente equitativo para los métodos de perfilamiento genómico comparados.

La menor diferencia de costo en euros entre los tumores para los que NGS fue menos costoso que la SGT fue de 274 € para el CCC. En dólares estadounidenses, la menor diferencia de costo entre los tumores para los que NGS fue menos costoso que la SGT fue en el CPCP. El costo incremental por paciente (CCIP) para NGS en el CPCP en dólares estadounidenses fue de 267 $. Entre los tumores para los que el CCIP para NGS fue más costoso que la SGT en euros, la menor diferencia fue de 58 € para el cáncer de mama metastásico (CMM). En dólares estadounidenses, la menor diferencia de costo entre los tumores en los que el CCIP fue mayor para NGS que para la SGT fue de 465 $ en el CCC. Los CCIP más bajos para la SGT fueron en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) avanzado, tanto en las simulaciones en euros como en dólares estadounidenses. Para NGS, los CCIP más bajos fueron en el CPCP en las simulaciones en euros y dólares estadounidenses. Los rangos de CCIP para NGS fueron más pequeños que para la SGT. Los CCIP en euros para la SGT oscilaron entre 844 € y 7212 €, y para NGS, los CCIP oscilaron entre 1814 € y 5198 €. En la simulación en dólares estadounidenses, los CCIP para la SGT oscilaron entre 867 $ y 5915 $. Para NGS, en la simulación en dólares estadounidenses, los CCIP oscilaron entre 2121 $ y 6077 $. Se observa un NNP (net health benefit) más alto cuando hay una baja prevalencia de una alteración genómica en un tipo de tumor específico. Para obtener más detalles, consulte la Figura S1 complementaria. El rendimiento diagnóstico (%), el índice de sensibilidad (PSI) y el NNP se muestran en la Tabla S3 complementaria.

Costo, sensibilidad y especificidad de las pruebas de SGT secuencial y NGS

La calculadora de costos estima el CCIP para NGS y SGT secuencial. Luego, se puede comparar la diferencia de costo entre estas dos estrategias de perfilamiento genómico. Para la inmunohistoquímica (IHC), se estimó la sensibilidad en 89,61 % y la especificidad en 86,39 %. El precio del cribado por IHC se estimó en 290 € por prueba en euros (€) y 167 $ en dólares estadounidenses ($). La sensibilidad de la prueba IHC seguida de PCR fue del 83,31 % y la especificidad fue del 99,73 %. La sensibilidad de la prueba IHC seguida de FISH fue del 78,67 % y la especificidad fue del 99,53 %. Para FISH, se estimó la sensibilidad en 87,79 % y la especificidad en 96,56 %. El precio de FISH se estimó en 795 € por prueba en euros (€) y 464 $ en dólares estadounidenses ($) [^[55]]. Se estimó la sensibilidad para PCR/qPCR en 92,97 % y la especificidad en 97,99 %. El precio de PCR/qPCR se estimó en 261 € por prueba en euros (€) y 335 $ en dólares estadounidenses ($). Se estimó la sensibilidad para NGS en 83,77 % y la especificidad en 96,77 %. El precio de las pruebas de NGS se estimó en 1538 € en euros (€) y 1799 $ en dólares estadounidenses ($) para un panel de hasta 50 genes [^[55]]. La Tabla 1 resume los datos de referencia en la calculadora de costos de pruebas genómicas.

CCIP para SGT secuencial, en comparación con NGS

En euros (€), el costo para identificar correctamente las alteraciones genómicas clínicamente relevantes para los biomarcadores ESCAT I y II fue menor para NGS que para SGT secuencial en siete neoplasias evaluadas. En el caso base, el CCIP fue menor con NGS que con SGT secuencial para el cáncer colorrectal metastásico (CCRM) (5341 € para SGT secuencial frente a 1980 € para NGS), el CPCP (2548 € frente a 1814 €), el cáncer de páncreas avanzado (CPA) (5479 € frente a 2182 €), el CCC (2101 € frente a 1827 €), el sarcoma de tejidos blandos avanzado (STS) (7212 € frente a 1983 €), el cáncer de tiroides avanzado (CTA) (6162 € frente a 2165 €) y el cáncer de origen desconocido (CUD) (4590 € frente a 1917 €) (Tabla 2). En dólares estadounidenses ($), hubo seis indicaciones en las que el CCIP fue más favorable para NGS en comparación con SGT. Las cifras fueron 4488 $ para SGT secuencial frente a 2315 $ para NGS para el CCRM, para el CPCP (2388 $ frente a 2121 $), el CPA (4659 $ frente a 2551 $), el STS (5915 $ frente a 2318 $), el CTA (4815 $ frente a 2532 $) y el CUD (3810 $ frente a 2241 $) (Tabla 3). Los tumores para los que se documentó un CCIP favorable para NGS en comparación con SGT se resaltan con un asterisco.

En el cálculo en euros (€), el CCC fue el único tumor que favoreció las pruebas de NGS sobre la SGT secuencial cuando los intervalos de confianza se superponían. En el cálculo en dólares estadounidenses ($), el CPCP fue el único tipo de tumor que favoreció las pruebas de NGS sobre la SGT secuencial cuando los intervalos de confianza se superponían (Fig. 1). Los intervalos de confianza superpuestos en euros (€) para NGS y SGT en el CCC y, en dólares estadounidenses ($), para el CPCP, demuestran un costo aproximadamente equitativo para los métodos de perfilamiento genómico comparados.

La menor diferencia de costo en euros entre los tumores para los que NGS fue menos costoso que la SGT fue de 274 € para el CCC. En dólares estadounidenses, la menor diferencia de costo entre los tumores para los que NGS fue menos costoso que la SGT fue en el CPCP. El CCIP para NGS en el CPCP en dólares estadounidenses fue de 267 $. Entre los tumores para los que el CCIP para NGS fue más costoso que la SGT en euros, la menor diferencia fue de 58 € para el CMM. En dólares estadounidenses, la menor diferencia de costo entre los tumores en los que el CCIP fue mayor para NGS que para la SGT fue de 465 $ en el CCC. Los CCIP más bajos para la SGT fueron en el GIST avanzado, tanto en las simulaciones en euros como en dólares estadounidenses. Para NGS, los CCIP más bajos fueron en el CPCP en las simulaciones en euros y dólares estadounidenses. Los rangos de CCIP para NGS fueron más pequeños que para la SGT. Los CCIP en euros para la SGT oscilaron entre 844 € y 7212 €, y para NGS, los CCIP oscilaron entre 1814 € y 5198 €. En la simulación en dólares estadounidenses, los CCIP para la SGT oscilaron entre 867 $ y 5915 $. Para NGS, en la simulación en dólares estadounidenses, los CCIP oscilaron entre 2121 $ y 6077 $. Se observa un NNP más alto cuando hay una baja prevalencia de una alteración genómica en un tipo de tumor específico. Para obtener más detalles, consulte la Figura S1 complementaria. El rendimiento diagnóstico (%), el PSI y el NNP se muestran en la Tabla S3 complementaria.

Discusión

Se necesita una comprensión completa del impacto presupuestario de las pruebas genómicas para fundamentar la toma de decisiones clínicas y optimizar los resultados de los pacientes [^[99]]. Con la aprobación de más terapias para pacientes con mutaciones específicas, es cada vez más importante identificar con precisión a los candidatos que tienen más probabilidades de obtener un beneficio clínico. NGS es una tecnología de secuenciación de ADN y ARN que puede detectar rápidamente variantes y mutaciones en material biológico, lo que la convierte en una herramienta para el diagnóstico de enfermedades, la predicción del pronóstico, la toma de decisiones terapéuticas y el seguimiento de los pacientes [^[18]]. A NGS le precedió en su desarrollo la SGT, que identifica una alteración genómica específica en un gen [^[41]]. En comparación, NGS puede detectar numerosas alteraciones en un panel de genes, pero tiene limitaciones técnicas, como una fiabilidad inconsistente en la detección de cambios en el número de copias y cambios en repeticiones de tripletes [^[100], ^[101]]. La integración clínica de NGS se ha enfrentado a desafíos, algunos de los cuales están relacionados con el rendimiento de las pruebas [^[102]] y otros con los costos percibidos como prohibitivos, la falta de reembolso, la falta de derivación de muestras biológicas de pacientes relevantes para las pruebas y la falta de instalaciones adecuadas para las pruebas en ciertas ubicaciones [^[103], ^[104]]. Stenzinger et al. [^[43]] desarrollaron la métrica NNP y una calculadora de costos para comparar el costo de la SGT secuencial y NGS para probar los biomarcadores ESCAT I y II en tumores seleccionados. Actualizamos la calculadora de costos de Stenzinger et al. de 2023 para permitir futuras adaptaciones para adaptarse a los datos específicos del país y la región de acuerdo con las directrices correspondientes.

En comparación con la calculadora de costos de Stenzinger et al. de 2023, que consideraba los biomarcadores ESCAT I y II, nuestra calculadora de costos actualizada considera la gama completa de biomarcadores ESCAT I y II, incluidos cinco biomarcadores adicionales: CPA, STS avanzado, GIST avanzado, CTA y CUD. Los resultados de la calculadora de costos de Stenzinger et al. de 2023 [^[43]] se centraron en una perspectiva europea sobre los precios de los métodos NGS y SGT. Nuestra calculadora de costos actualizada tiene la funcionalidad adicional de incluir una perspectiva de los EE. UU., con información actualizada sobre los precios y los costos de mantenimiento del perfilamiento genómico fuera del mercado europeo. Se incluyeron trece biomarcadores adicionales en esta calculadora de costos, que tiene como objetivo proporcionar información para los análisis de costo-efectividad de un algoritmo de SGT secuencial frente a NGS. La literatura publicada con información sobre las características de la calculadora de costos, como la especificidad y la sensibilidad de las pruebas seleccionadas, se ha puesto a disposición y se puede acceder a ella en la versión actualizada de la calculadora de costos.

Esta calculadora de costos mostró que el CCIP en euros (€) favoreció a NGS en el CCRM, el CPCP, el CPA, el CCC, el STS avanzado, el CTA y el CUD. El CCIP en dólares estadounidenses ($) para todos los tumores mencionados anteriormente, excepto el CCC, favoreció a NGS sobre la SGT secuencial. Las pruebas de biomarcadores que utilizan SGT secuencial fueron más costosas para el STS avanzado, en comparación con los otros tipos de tumores en la calculadora de costos. Los tumores de pulmón tienen una prevalencia relativamente alta de mutaciones genéticas potencialmente clínicamente relevantes [^[105]]. El uso de un enfoque integral para identificar las alteraciones genómicas en las neoplasias pulmonares puede proporcionar beneficios clínicos, guiar las decisiones de tratamiento y permitir el inicio de intervenciones terapéuticas eficaces y oportunas [^[106]]. En este escenario, el perfilamiento genómico completo (CGP) puede ser preferible a la SGT, independientemente de la diferencia de costo. También existen diferencias de costo entre el CGP y los paneles dirigidos, que prueban un conjunto selecto de genes para detectar alteraciones genómicas [^[107]]. La comparación de los años de vida ajustados por la calidad asociados con diferentes tipos de pruebas puede proporcionar información para los proveedores de atención médica que toman decisiones sobre la distribución y la asignación de recursos en el entorno de la oncología [^[108]]. En países como Corea del Sur y los Estados Unidos, los análisis de costo-efectividad han demostrado que NGS proporciona un beneficio para la supervivencia en pacientes con CPCP avanzado [^[109], ^[110]].

Es necesario que haya una mayor educación sobre cómo interpretar y comunicar eficazmente los resultados de las pruebas de biomarcadores. La falta de experiencia en esta área ha llevado a que algunas autoridades sanitarias rechacen las propuestas para reembolsar los costos asociados con el perfilamiento genómico. La utilidad clínica del perfilamiento genómico también se evalúa de manera diferente por los pagadores en las diferentes regiones geográficas. Estos pagadores pueden tener diferentes estándares de evidencia para evaluar la idoneidad de las pruebas NGS [^[102]]. Además, la capacidad informática y los requisitos de almacenamiento para NGS, así como la experiencia necesaria para analizar e interpretar exhaustivamente los resultados, afectan la aplicabilidad de esta tecnología a los entornos locales [^[111]].

Los parámetros de entrada personalizables en la calculadora de costos permiten a los usuarios finales ajustar el modelo para considerar los costos de mano de obra, la infraestructura y el mantenimiento, lo que mejora la relevancia de los resultados para regiones específicas. Esta calculadora de costos actualizada está diseñada para proporcionar claridad sobre la asequibilidad de NGS y el potencial de ahorros de costos reales mediante el uso de NGS en comparación con la SGT secuencial, lo que se ha citado como una razón para el escepticismo de los responsables políticos y los pagadores sobre el valor económico de NGS [^[41]]. Las modificaciones futuras a la calculadora de costos podrían introducir configuraciones que hagan que los resultados sean más aplicables a diferentes regiones.

Los análisis de impacto presupuestario son valorados por los organismos reguladores y las autoridades de reembolso que evalúan la sostenibilidad económica de la implementación de intervenciones en los campos de la medicina y la atención sanitaria [^[112]]. La evidencia de la rentabilidad del NGS en oncología proviene de numerosos estudios en países como Estados Unidos, Reino Unido, Países Bajos, Noruega y Tailandia [^[113]–^[117]]. Los resultados de estos estudios no solo ofrecen información sobre el coste del NGS en diferentes tipos de tumores, sino que también especifican los casos en los que el NGS podría no ser rentable, como en las pruebas para detectar un número reducido de alteraciones genómicas. Sin embargo, la heterogeneidad en el diseño de los estudios y las diferencias en el tipo de NGS evaluado limitan la generalización de los resultados de estos estudios. La mayoría de los estudios implican el uso de secuenciación de paneles dirigidos, mientras que la secuenciación del genoma completo y la genómica comparada (CGP) están menos representadas en los estudios de rentabilidad del NGS [^[41]]. Los resultados de estos estudios coinciden con nuestros hallazgos, que indican que el NGS tiene el potencial de ser más rentable que la secuenciación genómica secuencial (SGT) en una variedad de tipos de tumores en diferentes países [^[113], ^[114]]. Aunque el CCIP puede ofrecer información sobre la diferencia de costes para lograr un diagnóstico preciso mediante la SGT secuencial o el NGS, esta métrica no puede ser la base para tomar decisiones sobre el reembolso o la selección de terapias específicas para pacientes con neoplasias avanzadas.

Las diferencias en el CCIP del NGS frente a la SGT secuencial en los tumores incluidos en esta calculadora de costes están relacionadas con el número de dianas genómicas analizadas, la prevalencia de un biomarcador específico en un tipo de tumor determinado y las características individuales de la prueba, como la sensibilidad y la especificidad [^[43]]. Existe variabilidad en la adopción de pruebas de biomarcadores en tumores específicos en diferentes países. Por ejemplo, entre 2011 y 2016, la proporción de pacientes con cáncer de pulmón no escamoso avanzado (adv. NonSq-NSCLC) que se sometieron a una prueba molecular osciló entre el 65% y el 85% en Alemania, Italia y España [^[99]]. Los requisitos para la obtención de muestras de tejido en el cáncer de pulmón también contribuyen a las diferencias en las tasas de pruebas. En comparación con la genotipificación mediante biopsia de tejido (TBG), el método de genotipificación mediante biopsia líquida (LBG) es menos invasivo, tiene tiempos de respuesta más rápidos y puede evaluar la heterogeneidad tumoral [^[118]–^[120]]. Reconociendo estas diferencias, la integración tanto de las vías basadas en tejidos como en biopsias líquidas en el marco de modelización permitiría una evaluación más realista de cómo la modalidad de diagnóstico, la viabilidad y los requisitos de personal afectan al coste general y al valor clínico de una adopción más amplia del NGS en diferentes entornos sanitarios.

La prevalencia global supuesta de las pruebas de NGS para los biomarcadores ESCAT I y II en el sarcoma avanzado (adv. STS), el GIST avanzado (adv. GIST) y el HCC avanzado (adv. HCC) fue inferior al 20% [^[46]]. En comparación, para el cáncer de pulmón no escamoso avanzado (adv. nonSq-NSCLC), la prevalencia global supuesta de las pruebas de NGS para los biomarcadores ESCAT I y II fue del 86,93% [^[51]]. Una limitación de los resultados de este estudio es que no se considera la tasa de adopción de las pruebas de biomarcadores en el cálculo. El modelo asume que una población de 1000 se somete a SGT o NGS por igual. La calculadora de costes proporciona información oportuna sobre el método de prueba más adecuado para diferentes tipos de tumores y biomarcadores, dado que se espera que las pruebas de biomarcadores sean más frecuentes.

Aunque las tasas de prueba de los biomarcadores predictivos más recientes son inferiores a las de las alteraciones establecidas, como EGFR, ALK y ROS1, la adopción del NGS significa que se están incluyendo más anomalías moleculares en las pruebas de rutina [^[121]–^[123]]. Una limitación de la calculadora de costes de Stenzinger et al. de 2023 es la ponderación igual de los falsos positivos (FP) y los falsos negativos (FN) en el modelo, lo que puede no predecir directamente el impacto de los resultados de estas pruebas en las decisiones tomadas en la práctica clínica [^[43]]. Además, la eliminación de los FP y los FN del conjunto de pruebas posteriores puede sesgar las estimaciones de rendimiento y costes posteriores. Una limitación de los resultados de nuestra calculadora de costes se deriva del ordenamiento de las pruebas secuenciales por prevalencia. Este enfoque es metodológicamente consistente, aunque es posible que no capture completamente los patrones de prueba del mundo real. La creación de simulaciones que sigan las secuencias clínicas comúnmente adoptadas puede aumentar la validez del comparador SGT. Una consideración clave para la relevancia clínica de estos resultados es la variabilidad del rendimiento diagnóstico para cada clase de biomarcador y tipo de tumor.

Esta calculadora de costes compara el coste del NGS de paneles dirigidos frente a la SGT secuencial, proporcionando resultados del CCIP en forma de resultados de modelos deterministas, análisis de sensibilidad con intervalos de confianza del 95% y análisis de sensibilidad unidireccional (OWSA). La inclusión de más monedas en una versión futura de la calculadora de costes puede aumentar la relevancia del modelo en diferentes regiones geográficas. La tecnología NGS evaluada en la calculadora de costes es el NGS de paneles dirigidos. Es necesario investigar el impacto presupuestario de los diferentes tipos de NGS.

Las pruebas de biomarcadores se están convirtiendo en una característica destacada de las guías para el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias. La capacidad del NGS para detectar simultáneamente múltiples alteraciones genómicas es una ventaja clave que puede desempeñar un papel fundamental en la optimización del tiempo necesario para lograr el diagnóstico y el inicio del tratamiento.

Conclusión

Este artículo describe el desarrollo de una calculadora de costes para las pruebas de biomarcadores en 14 tipos diferentes de tumores. La calculadora de costes de pruebas genómicas demostró la diferencia de costes entre el NGS y la SGT utilizando la métrica CCIP. Esta calculadora de costes es una versión actualizada de la calculadora de 2023 desarrollada por Stenzinger et al., que se menciona en el artículo "Apoyo a las terapias basadas en biomarcadores en oncología: una calculadora de costes de pruebas genómicas". La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) desarrolló una escala para clasificar la utilidad clínica de las alteraciones genómicas específicas. Las alteraciones genómicas de nivel 1 y nivel 2 en la escala de utilidad clínica de los objetivos moleculares de la ESMO (ESCAT) tienen los niveles de evidencia más altos para respaldar el uso de terapias dirigidas en pacientes cuyos perfiles tumorales se ajustan a las mutaciones accionables en estas categorías. La calculadora actualizada proporciona resultados tanto en euros (€) como en dólares estadounidenses ($) e incluye toda la gama de alteraciones de nivel 1 y 2 de las recomendaciones de la ESMO de 2024. En el caso base en euros (€), el CCIP fue menor con el NGS que con la SGT secuencial para siete neoplasias evaluadas. En dólares estadounidenses ($), el CCIP fue menor con el NGS que con la SGT secuencial para seis tipos de tumores. Los resultados de este estudio destacan la importancia de obtener una visión completa del impacto presupuestario de las diferentes metodologías de perfilamiento genómico. El objetivo de este artículo fue validar el CCIP como una métrica adecuada para comparar el coste de las diferentes pruebas de perfilamiento genómico en diversas neoplasias. La información en esta área puede complementar los procesos de toma de decisiones que permiten a los arquitectos de las políticas regulatorias en la atención sanitaria y el diagnóstico elegir métodos que permitan diagnósticos rápidos y precisos. Esto puede aumentar el acceso a los tratamientos dirigidos que mejoran los resultados de los pacientes.

Información complementaria

A continuación, se muestra el enlace al material complementario electrónico.