Dificultad en la reparación de desajustes/microssatélites inestables altos del cáncer colorrectal: paradigmas actuales de tratamiento, limitaciones y perspectivas futuras.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en los Estados Unidos y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer.^[1] Aproximadamente el 10-15% de los CCR presentan deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR), lo que resulta en una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Estos tumores están hipermutados y generan abundantes neoantígenos que provocan una pronunciada respuesta inmune intratumoral.[2 3] En los tumores sólidos, incluido el CCR, la dMMR/MSI-H es un biomarcador predictivo de la respuesta a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).[4 5] El fenotipo dMMR surge ya sea por variantes patógenas en la línea germinal de los genes de reparación de desajustes (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2), lo que confiere el síndrome de Lynch^[36][8], o, más comúnmente, por mecanismos esporádicos como el silenciamiento epigenético de MLH1 o la inactivación somática de los genes MMR. La prevalencia de dMMR/MSI-H es mayor en el CCR localizado (10-15%) y disminuye sustancialmente en la enfermedad metastásica (4-5%).^[9][12]

Las pruebas universales de la expresión de la proteína MMR mediante inmunohistoquímica (IHC) son rutinarias para todos los pacientes con CCR diagnosticado recientemente, con el fin de identificar el síndrome de Lynch, así como a los candidatos para la inmunoterapia en los entornos perioperatorio y metastásico.^[13][18] En el CCR metastásico, se utiliza cada vez más la secuenciación de última generación (NGS) integral, ya que identifica tanto el estado MSI-H como las alteraciones genéticas que pueden ser objeto de tratamiento. En esta revisión, resumimos la evolución del panorama clínico de la dMMR/MSI-H en el CCR y evaluamos la evidencia y sus limitaciones para guiar las estrategias de tratamiento actuales, con miras al futuro.

Métodos

Realizamos una revisión narrativa de la literatura médica actual relacionada con la dMMR/MSI-H en el CCR, haciendo hincapié en los enfoques diagnósticos para la detección de MSI y las estrategias de terapia sistémica en los entornos perioperatorio y metastásico. Dado que se trata de una revisión narrativa y no de una revisión sistemática, la selección de los estudios se basó en la relevancia clínica y la importancia científica, y no se emplearon criterios de inclusión o exclusión predefinidos.

Identificación de la dMMR/MSI-H en el CCR en la era de la NGS

La identificación del estado MMR/MSI es esencial en la práctica clínica para la detección de pacientes con el síndrome de Lynch, así como de los candidatos para la inmunoterapia. Históricamente, se utilizan dos enfoques para la identificación del estado MMR y MSI: IHC para la expresión de la proteína MMR y PCR para la amplificación de los marcadores de microsatélites.[19 20] Las guías actuales de la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN) recomiendan la evaluación de MMR/MSI de todos los casos de CCR diagnosticados recientemente.^[21] Se ha informado que la sensibilidad de la IHC de MMR es de entre el 85% y el 100%, con una especificidad que oscila entre el 85% y el 92%, mientras que la sensibilidad y la especificidad de la MSI mediante PCR pueden ser tan altas como el 98,7% y el 95,8%, respectivamente, utilizando el panel Pentaplex.^[22] Una ventaja de la IHC es que identifica la(s) proteína(s) MMR específica(s) que se pierden, lo que guía las pruebas de la línea germinal o pruebas adicionales, como la metilación del promotor de MLH1 o la evaluación de la mutación de BRAF.

La IHC para las proteínas MMR se utiliza ampliamente como prueba inicial para identificar la deficiencia de MMR; sin embargo, los resultados indeterminados o discordantes deben indicar la realización de pruebas moleculares de MSI de respaldo. Si bien es muy sensible y específica, los datos del mundo real para la IHC indican una precisión ligeramente menor en la práctica comunitaria debido a factores como el procesamiento de los tejidos, el uso de diferentes anticuerpos y los desafíos de interpretación.^[23] Se han informado bajas tasas de discordancia en muchos centros académicos. Un análisis retrospectivo de 3228 pacientes con CCR tratados en centros médicos académicos en Francia encontró que la tasa de discordancia entre la IHC de MMR y la PCR de MSI fue del 1,6%, y más de la mitad de los casos discordantes se debieron a clasificaciones erróneas de la IHC.^[22] Otro estudio de 593 cánceres de colon disponibles a través del Biobanco de Irlanda del Norte encontró que el 97,8% de los tumores que se encontraron como dMMR mediante IHC fueron MSI-H mediante PCR.^[24] Un análisis retrospectivo de 809 CCR de un centro académico de EE. UU. informó solo una tasa de discordancia del 0,4%.^[25]

Si bien las guías actuales de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) recomiendan la IHC y/o la PCR para la detección de defectos de MMR en pacientes con tumores sólidos que se están considerando para la inmunoterapia, el uso de un panel de NGS MSI validado es otra opción.^[19] En la era de la NGS, que se obtiene de forma rutinaria en el entorno de la enfermedad metastásica, la IHC puede tener la mayor utilidad en la enfermedad no metastásica como prueba de detección.^[20] En un estudio de 1417 pacientes con CCR cuyas muestras patológicas fueron revisadas por patólogos quirúrgicos con experiencia en subespecialidades en un centro académico en los EE. UU., la NGS pudo identificar un 1% adicional de pacientes que eran MSI-H en comparación con la IHC.^[26] Además, en un ensayo de inmunoterapia reciente en CCR metastásico dMMR (CheckMate 8HW), el 10% de los pacientes que recibieron ipilimumab más nivolumab (21 de 202 pacientes) se encontró que tenían tumores estables de microsatélites (MSS)/MMR competentes (pMMR) en las pruebas de confirmación de laboratorio central utilizando tanto la IHC como la PCR de MSI, lo que contradice los informes locales de MMR/MSI, lo que destaca la necesidad de mejorar nuestros métodos para identificar los tumores dMMR/MSI-H.^[16] Un estudio adicional entre 520 pacientes con cáncer de endometrio o CCR, realizado en un centro de referencia grande, informó una tasa de concordancia de solo el 90% entre la IHC de MMR y la MSI mediante NGS.^[27] Estos estudios probablemente subrayan las limitaciones de la IHC, que pueden dar lugar a resultados no interpretables o clasificados erróneamente en un subconjunto de pacientes. Además de los problemas mencionados anteriormente, algunos tumores con deficiencia funcional de MMR (por ejemplo, a través de mutaciones con cambio de sentido) pueden conservar la expresión de proteínas en la IHC. A pesar de estos informes, un análisis de 28 105 CCR encontró una tasa de concordancia del 99,74% entre la IHC y la evaluación de MSI mediante NGS.^[28]

Otro beneficio de la NGS es la capacidad de identificar las mutaciones de POLE y POLD1, que dan como resultado tumores ultrahipermutados que muestran respuesta a la inmunoterapia.^[29][33]
Los genes POLE y POLD1 desempeñan cada uno una función esencial en la corrección de errores del ADN y se pueden identificar en el 2,4-6,1% de los CCR.[30 34] La IHC y la PCR no pueden identificar las mutaciones de POLE/POLD1, lo que subraya la importancia de la NGS para identificar a los pacientes con estos tumores que demuestran una alta sensibilidad al bloqueo de PD-1, con tasas de respuesta que a menudo superan las observadas en los cánceres MSI-H.^[35]

Se ha propuesto la realización de NGS para todas las etapas del CCR, dado su capacidad para identificar candidatos adicionales para la inmunoterapia, además de los genes con importancia terapéutica (KRAS, BRAF, otros) en el entorno metastásico. En pacientes con CCR no metastásico, se debe considerar el importante costo del cribado mediante NGS. Dicho esto, el beneficio de la inmunoterapia para un paciente con un tumor hipermutado puede ser sustancial y, en algunos casos, curativo.

Terapia sistémica perioperatoria para el CCR dMMR/MSI-H

La quimioterapia adyuvante con una fluoropirimidina con o sin oxaliplatino se ha considerado el estándar de atención para el cáncer de colon de alto riesgo en etapa II o III.[36 37] En el caso del cáncer de colon en etapa II dMMR/MSI-H, la terapia adyuvante generalmente no se recomienda, dado el excelente pronóstico en esta población, con la excepción de los tumores T4b, cuyo pronóstico parece ser similar al de los pacientes con cáncer en etapa III.^[38] En pacientes con cáncer de colon en etapa II y III dMMR/MSI-H, la terapia adyuvante con una fluoropirimidina sola no mejoró la supervivencia en comparación con la ausencia de terapia adyuvante.^[11] En el cáncer de colon en etapa III dMMR/MSI-H, un beneficio del oxaliplatino adyuvante está respaldado por datos de un estudio de cohorte observacional retrospectivo^[39] y un análisis combinado.^[40] Sin embargo, en pacientes con cáncer de colon localmente avanzado que recibieron quimioterapia neoadyuvante con fluoropirimidina más oxaliplatino en el ensayo FoxTROT, el análisis de subgrupos mostró que la regresión tumoral fue mucho menos común en los tumores dMMR que en los tumores pMMR.^[41] Además, no se observó una reducción de la recurrencia en los pacientes con tumores dMMR. Como tal, los estudios recientes que incorporan los ICI en el entorno perioperatorio han alterado significativamente el paradigma de tratamiento del CCR dMMR/MSI-H localizado.

Como se analiza a continuación, la inmunoterapia neoadyuvante ha revolucionado el tratamiento del cáncer colorrectal localmente avanzado dMMR/MSI-H. Los datos en un número relativamente pequeño de pacientes han demostrado que todos los pacientes tratados lograron una respuesta clínica completa a la terapia anti-PD-1, de modo que se evitó la quimiorradiación y la cirugía con sus correspondientes morbilidades. A pesar de estos datos muy provocativos, se necesitan más datos en un entorno del mundo real para determinar si las tasas de respuesta en la práctica clínica de rutina son tan sólidas.

Terapia neoadyuvante para el cáncer de colon dMMR/MSI-H

El ensayo NICHE-2 es un ensayo de fase II de un solo brazo que incluyó a pacientes con adenocarcinoma de colon en etapa II o III, dMMR/MSI-H, que se consideraron susceptibles de resección quirúrgica.^[13] Los pacientes incluidos recibieron dos dosis de nivolumab (3 mg/kg) en los días 1 y 15, y una dosis de ipilimumab (1 mg/kg) en el día 1, seguida de resección quirúrgica dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción en el estudio. Los puntos finales coprimarios fueron la cirugía oportuna y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) a los 3 años. De los 115 pacientes evaluables, el 64% tenía un tumor cT4 y el 67% eran clínicamente positivos para ganglios. El primer punto final primario de cirugía oportuna se cumplió, y todos los pacientes completaron la terapia neoadyuvante recomendada y se sometieron a una resección R0, y solo dos pacientes experimentaron un retraso en la cirugía debido a la toxicidad relacionada con el tratamiento, a saber, miositis. Se observó una respuesta patológica en el 98% de los pacientes, con una respuesta patológica completa (pCR) en el 68%. No se informaron recurrencias de la enfermedad en un seguimiento medio de 26 meses, y un análisis actualizado a un seguimiento medio de 36,5 meses mostró una DFS a los 3 años del 100%.^[42] Otros estudios más pequeños han sugerido el beneficio de la inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer de colon localmente avanzado dMMR/MSI-H. NICHE-3 evaluó la combinación de nivolumab y relatlimab, un anticuerpo anti-LAG3, y reportó una respuesta patológica importante en el 92% y una respuesta clínica completa (cCR) en el 68% de los pacientes, y el 98% de los pacientes permanecieron libres de enfermedad a un seguimiento medio de 9 meses.^[43] Estudios de fase II adicionales han demostrado la eficacia del toripalimab (anti-PD-1) solo o combinado con celecoxib, pembrolizumab en monoterapia y camrelizumab (anti-PD-1) más apatinib [inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)] como terapia neoadyuvante en pacientes con CCR dMMR/MSI-H.^[44][49] En una revisión sistemática de 628 pacientes con CCR no metastásico dMMR/MSI-H que recibieron inmunoterapia neoadyuvante, se informó una tasa de pCR del 66,6%.^[50] Un resumen de los ensayos selectos que evalúan la inmunoterapia neoadyuvante y adyuvante para el CCR dMMR/MSI-H se muestra en la tabla 1.

Terapia adyuvante para el cáncer de colon dMMR/MSI-H

La quimioterapia adyuvante con una fluoropirimidina con o sin oxaliplatino se ha considerado el estándar de atención para el cáncer de colon de alto riesgo en etapa II o III.[36 37] En el caso del cáncer de colon en etapa II dMMR/MSI-H, la terapia adyuvante generalmente no se recomienda, dado el excelente pronóstico en esta población, con la excepción de los tumores T4b, cuyo pronóstico parece ser similar al de los pacientes con cáncer en etapa III.^[38] En pacientes con cáncer de colon en etapa II y III dMMR/MSI-H, la terapia adyuvante con una fluoropirimidina sola no mejoró la supervivencia en comparación con la ausencia de terapia adyuvante.^[11] En el cáncer de colon en etapa III dMMR/MSI-H, un beneficio del oxaliplatino adyuvante está respaldado por datos de un estudio de cohorte observacional retrospectivo^[39] y un análisis combinado.^[40] Sin embargo, en pacientes con cáncer de colon localmente avanzado que recibieron quimioterapia neoadyuvante con fluoropirimidina más oxaliplatino en el ensayo FoxTROT, el análisis de subgrupos mostró que la regresión tumoral fue mucho menos común en los tumores dMMR que en los tumores pMMR.^[41] Además, no se observó una reducción de la recurrencia en los pacientes con tumores dMMR. Como tal, los estudios recientes que incorporan los ICI en el entorno perioperatorio han alterado significativamente el paradigma de tratamiento del CCR dMMR/MSI-H localizado.

ATOMIC es el primer ensayo de fase III que evaluó la quimioinmunoterapia adyuvante para el cáncer colorrectal en estadio III con dMMR/MSI-H.^[14] Este estudio incluyó a 712 pacientes con adenocarcinoma colorrectal en estadio III con dMMR/MSI-H que se sometieron a resección R0 y fueron aleatorizados (1:1) para recibir durante 6 meses mFOLFOX6 más atezolizumab (840 mg cada 2 semanas), seguido de atezolizumab en monoterapia durante 6 meses adicionales, en comparación con mFOLFOX6 solo durante 6 meses, que era el tratamiento estándar en el momento de la inclusión de los pacientes en el estudio. El punto final primario del estudio fue la SLP y los puntos finales secundarios fueron la supervivencia global (SG) y el perfil de eventos adversos (EA). Los grupos del estudio estuvieron bien equilibrados en cuanto a características clinicopatológicas, y aproximadamente el 54% de los pacientes presentaban enfermedad en estadio III de alto riesgo clínico, es decir, tumores T4 y/o N2, en ambos grupos. Con una mediana de seguimiento de 40,9 meses, la tasa de SLP a 3 años fue del 86,4% en el grupo de quimioinmunoterapia frente al 76,6% en el grupo de quimioterapia sola (HR 0,50, IC del 95% 0,34 a 0,72, p < 0,0001). Se necesita un seguimiento más prolongado para evaluar la SG, dado el número relativamente bajo de eventos de SG hasta el momento, aunque el uso estándar de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) para la enfermedad recurrente/metastásica puede dificultar la interpretación de la SG. El perfil de EA del grupo de quimioinmunoterapia no mostró un aumento clínicamente significativo de los eventos de grado 3 o 4 (G3/4) en comparación con el grupo de quimioterapia. El hallazgo de una reducción del 50% en la recurrencia o la muerte en el grupo de atezolizumab más mFOLFOX6 sugiere un nuevo estándar de atención para los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III con dMMR/MSI-H. Los resultados del ensayo ATOMIC se han incorporado a las guías NCCN actualizadas de 2025, que también extienden estos hallazgos a los cánceres colorrectales en estadio II T4bN0.^[51]

Los estudios neoadyuvantes no son directamente comparables con el ensayo ATOMIC, ya que ATOMIC es un ensayo aleatorizado de fase III, mientras que NICHE-2 es un estudio de un solo brazo que incluyó a una cohorte de pacientes seleccionados, informó una menor tasa de eventos y presentó desafíos inherentes en la estadificación radiográfica precisa del tumor. Los investigadores de NICHE-2 expresaron la opinión de que los pacientes con enfermedad voluminosa pueden beneficiarse de un enfoque neoadyuvante, ya que algunos de estos pacientes pueden no ser candidatos para la resección R0 inicial. En contraste, todos los pacientes en ATOMIC se sometieron a cirugía inicial, lo que permitió la estadificación patológica del tumor. Es importante señalar que el 33% de los pacientes en NICHE-2 presentaban enfermedad en estadio II, mientras que ATOMIC incluyó exclusivamente a pacientes con enfermedad en estadio III. Existen desafíos para la estadificación preoperatoria del CRC, y los pacientes con tumores dMMR/MSI-H tienen más probabilidades de tener un mayor número y tamaño de ganglios linfáticos regionales, lo que puede dar lugar a una sobreestadificación y un sobretratamiento.[52 53] En este sentido, un análisis previo de la estadificación por TC en 14 455 pacientes con cáncer colorrectal sometidos a resección quirúrgica, incluidos 3351 pacientes con tumores dMMR/MSI-H, encontró que los pacientes con enfermedad dMMR/MSI-H presentaban una sobreestadificación del estado ganglionar en el 33% de los casos.^[54]

El ensayo ATOMIC se diseñó antes de que se publicaran los resultados de la colaboración IDEA (Evaluación Internacional de la Duración de la Terapia Adyuvante)^[55], por lo que todos los participantes recibieron 6 meses de quimioterapia adyuvante con FOLFOX. El estudio no tuvo un brazo de inmunoterapia sola, ya que la quimioterapia era el tratamiento estándar para los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III con dMMR/MSI-H en el momento del inicio del ensayo, y se consideró poco ético omitir la quimioterapia. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo de fase III (AZUR-2) que aleatoriza a pacientes con cáncer colorrectal en estadio II T4N0 o estadio III con dMMR/MSI-H que son susceptibles de resección, para recibir dostarlimab perioperatorio o cirugía, seguido de quimioterapia estándar (definida como FOLFOX o CAPEOX durante 3 a 6 meses o seguimiento expectante a discreción del médico tratante).^[56]

Biológicamente, existen beneficios al tener un sistema inmunitario intacto en el momento del tratamiento con inmunoterapia. En un ensayo de fase II (S1801) en pacientes con melanoma en estadio IIIB-IVC que fueron aleatorizados para recibir neoadyuvante más inmunoterapia adyuvante con pembrolizumab frente a inmunoterapia adyuvante con pembrolizumab sola, se observó una supervivencia libre de eventos (EFS) significativamente más prolongada en el grupo que había recibido terapia neoadyuvante.^[57] Además, el ensayo de fase III NADINA aleatorizó a pacientes con melanoma en estadio III para recibir inmunoterapia neoadyuvante con ipilimumab/nivolumab con inmunoterapia adyuvante con nivolumab guiada por la respuesta y encontró que aquellos que habían recibido terapia neoadyuvante presentaban una EFS más prolongada.^[58] Estos ensayos demuestran la mayor eficacia de la inmunoterapia cuando se administra con el tumor primario aún presente in situ, probablemente debido a la abundancia de antígenos y señales de activación inmune, lo que permite una activación y expansión robustas de las células T efectoras y de memoria (figura 1).^[59] Después de la resección, estos antígenos y efectos de estimulación inmune desaparecen, lo que podría conducir a una inmunidad sistémica más débil y a una vigilancia inmune limitada contra las micrometástasis.

Inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal con dMMR/MSI-H

En 2022, la publicación de un pequeño estudio de fase II que evaluó la monoterapia con dostarlimab (anti-PD-1) en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado con dMMR/MSI-H cambió el panorama del tratamiento para esta enfermedad.^[60] Entre 12 pacientes que recibieron dostarlimab neoadyuvante durante 6 meses, todos presentaron una rcCR, y una expansión posterior de este ensayo de un solo centro a un total de 49 pacientes mostró que todos experimentaron una rcCR con una supervivencia libre de recurrencia (RFS) informada a 2 años del 96%.^[61] Además, un estudio retrospectivo entre 12 instituciones italianas informó una rcCR en 16 de 17 pacientes tratados con inmunoterapia en monoterapia.^[62] Sin embargo, será importante obtener más experiencia en el mundo real con la inmunoterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado con dMMR/MSI-H, donde las tasas de respuesta probablemente serán más bajas. Numerosos estudios han señalado las limitaciones de la reevaluación basada en la resonancia magnética pélvica y la endoscopia después de la terapia neoadyuvante en el cáncer colorrectal.^[63][65] Una interpretación de la respuesta clínica completa puede permitir un enfoque de observación, mientras que la evidencia de un tumor residual probable o aparente generalmente dará lugar a una recomendación de quimiorradiación y/o resección quirúrgica. Además, es probable que una duración de tratamiento suficiente sea importante para lograr una rcCR, y el tiempo que se debe tratar al paciente para lograr este objetivo es una pregunta sin respuesta. En el cáncer colorrectal, la preservación de órganos es un resultado deseable y alcanzable, dado la importante morbilidad que puede asociarse con la quimiorradiación y la resección quirúrgica.

En contraste con el cáncer colorrectal, la preservación de órganos en pacientes con cáncer colorrectal es mucho más difícil en lo que respecta a la determinación de la enfermedad residual o recurrente utilizando las modalidades de imagen existentes. La ubicación anatómica definida y relativamente fija del recto permite su evaluación mediante resonancia magnética pélvica, lo que no ocurre con los cánceres colorrectales primarios.

Terapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal con dMMR/MSI-H

El ensayo NICHE-2 es un estudio de un solo brazo, de fase II, que incluyó a pacientes con cáncer colorrectal en estadio II o III con dMMR/MSI-H que se consideraron susceptibles de resección quirúrgica.^[13] Los pacientes incluidos recibieron dos dosis de nivolumab (3 mg/kg) en los días 1 y 15, y una dosis de ipilimumab (1 mg/kg) en el día 1, seguido de resección quirúrgica dentro de las 6 semanas posteriores a la inclusión en el estudio. Los puntos finales coprimarios fueron la cirugía oportuna y la supervivencia libre de enfermedad (SLP) a 3 años. De 115 pacientes evaluables, el 64% presentaba un tumor cT4 y el 67% presentaba enfermedad clínicamente con ganglios positivos. El primer punto final primario de cirugía oportuna se cumplió, y todos los pacientes completaron la terapia neoadyuvante recomendada y se sometieron a resección R0, con solo dos pacientes que experimentaron un retraso en la cirugía debido a la toxicidad relacionada con el tratamiento, concretamente miositis. Se observó una respuesta patológica en el 98% de los pacientes, con una respuesta patológica completa (rpc) en el 68%. No se informaron recurrencias de la enfermedad en una mediana de seguimiento de 26 meses, y un análisis actualizado con una mediana de seguimiento de 36,5 meses mostró una SLP a 3 años del 100%.^[42] Otros estudios más pequeños han sugerido el beneficio de la inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal localmente avanzado con dMMR/MSI-H. NICHE-3 evaluó la combinación de nivolumab y relatlimab, un anticuerpo anti-LAG3, y informó una respuesta patológica importante en el 92% y una respuesta clínica completa (rcCR) en el 68% de los pacientes, con el 98% de los pacientes que permanecieron libres de enfermedad en una mediana de seguimiento de 9 meses.^[43] Estudios de fase II adicionales han demostrado la eficacia de toripalimab (anti-PD-1) solo o combinado con celecoxib, pembrolizumab en monoterapia y camrelizumab (anti-PD-1) más apatinib [inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)-R2] como terapia neoadyuvante en pacientes con CRC con dMMR/MSI-H.^[44][49] En una revisión sistemática de 628 pacientes con CRC no metastásico con dMMR/MSI-H que recibieron inmunoterapia neoadyuvante, se informó una tasa de rpc del 66,6%.^[50] En la tabla 1 se muestra un resumen de los ensayos seleccionados que evalúan la inmunoterapia neoadyuvante y adyuvante para el CRC con dMMR/MSI-H.

Terapia adyuvante para el cáncer colorrectal con dMMR/MSI-H

ATOMIC es el primer ensayo de fase III que evaluó la quimioinmunoterapia adyuvante para el cáncer colorrectal en estadio III con dMMR/MSI-H.^[14] Este estudio incluyó a 712 pacientes con adenocarcinoma colorrectal en estadio III con dMMR/MSI-H que se sometieron a resección R0 y fueron aleatorizados (1:1) para recibir durante 6 meses mFOLFOX6 más atezolizumab (840 mg cada 2 semanas), seguido de atezolizumab en monoterapia durante 6 meses adicionales, en comparación con mFOLFOX6 solo durante 6 meses, que era el tratamiento estándar en el momento de la inclusión de los pacientes en el estudio. El punto final primario del estudio fue la SLP y los puntos finales secundarios fueron la supervivencia global (SG) y el perfil de eventos adversos (EA). Los grupos del estudio estuvieron bien equilibrados en cuanto a características clinicopatológicas, y aproximadamente el 54% de los pacientes presentaban enfermedad en estadio III de alto riesgo clínico, es decir, tumores T4 y/o N2, en ambos grupos. Con una mediana de seguimiento de 40,9 meses, la tasa de SLP a 3 años fue del 86,4% en el grupo de quimioinmunoterapia frente al 76,6% en el grupo de quimioterapia sola (HR 0,50, IC del 95% 0,34 a 0,72, p < 0,0001). Se necesita un seguimiento más prolongado para evaluar la SG, dado el número relativamente bajo de eventos de SG hasta el momento, aunque el uso estándar de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) para la enfermedad recurrente/metastásica puede dificultar la interpretación de la SG. El perfil de EA del grupo de quimioinmunoterapia no mostró un aumento clínicamente significativo de los eventos de grado 3 o 4 (G3/4) en comparación con el grupo de quimioterapia. El hallazgo de una reducción del 50% en la recurrencia o la muerte en el grupo de atezolizumab más mFOLFOX6 sugiere un nuevo estándar de atención para los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III con dMMR/MSI-H. Los resultados del ensayo ATOMIC se han incorporado a las guías NCCN actualizadas de 2025, que también extienden estos hallazgos a los cánceres colorrectales en estadio II T4bN0.^[51]

Los estudios neoadyuvantes no son directamente comparables con el ensayo ATOMIC, ya que ATOMIC es un ensayo aleatorizado de fase III, mientras que NICHE-2 es un estudio de un solo brazo que incluyó a una cohorte de pacientes seleccionados, informó una menor tasa de eventos y presentó desafíos inherentes en la estadificación radiográfica precisa del tumor. Los investigadores de NICHE-2 expresaron la opinión de que los pacientes con enfermedad voluminosa pueden beneficiarse de un enfoque neoadyuvante, ya que algunos de estos pacientes pueden no ser candidatos para la resección R0 inicial. En contraste, todos los pacientes en ATOMIC se sometieron a cirugía inicial, lo que permitió la estadificación patológica del tumor. Es importante señalar que el 33% de los pacientes en NICHE-2 presentaban enfermedad en estadio II, mientras que ATOMIC incluyó exclusivamente a pacientes con enfermedad en estadio III. Existen desafíos para la estadificación preoperatoria del CRC, y los pacientes con tumores dMMR/MSI-H tienen más probabilidades de tener un mayor número y tamaño de ganglios linfáticos regionales, lo que puede dar lugar a una sobreestadificación y un sobretratamiento.[52 53] En este sentido, un análisis previo de la estadificación por TC en 14 455 pacientes con cáncer colorrectal sometidos a resección quirúrgica, incluidos 3351 pacientes con tumores dMMR/MSI-H, encontró que los pacientes con enfermedad dMMR/MSI-H presentaban una sobreestadificación del estado ganglionar en el 33% de los casos.^[54]

El ensayo ATOMIC se diseñó antes de que se publicaran los resultados de la colaboración IDEA (Evaluación Internacional de la Duración de la Terapia Adyuvante)^[55], de modo que todos los participantes recibieron 6 meses de quimioterapia adyuvante con FOLFOX. El estudio no incluyó un brazo de inmunoterapia en monoterapia, ya que la quimioterapia era el tratamiento estándar para los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III con dMMR/MSI-H en el momento del inicio del ensayo, y se consideró poco ético omitir la quimioterapia. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo de fase III (AZUR-2) en el que se asignan aleatoriamente pacientes con adenocarcinoma colorrectal resecable en estadio II con T4N0 o en estadio III con dMMR/MSI-H a tratamiento perioperatorio con dostarlimab o cirugía, seguido de quimioterapia estándar (definida como FOLFOX o CAPEOX durante 3 a 6 meses, o seguimiento estrecho a discreción del médico tratante).^[56]

Desde el punto de vista biológico, existen beneficios al tener un sistema inmunitario intacto en el momento del tratamiento con inmunoterapia. En un ensayo de fase II (S1801) en pacientes con melanoma en estadio IIIB-IVC que fueron asignados aleatoriamente a neoadyuvante más pembrolizumab adyuvante frente a pembrolizumab adyuvante en monoterapia, se observó una supervivencia libre de eventos (SLE) significativamente mayor en el grupo que había recibido terapia neoadyuvante.^[57] Además, el ensayo de fase III NADINA asignó aleatoriamente a pacientes con melanoma en estadio III a ipilimumab/nivolumab neoadyuvante con nivolumab adyuvante guiado por la respuesta, y se encontró que aquellos que habían recibido terapia neoadyuvante tenían una SLE más prolongada.^[58] Estos ensayos demuestran la mayor eficacia de la inmunoterapia cuando se administra con el tumor primario aún presente in situ, probablemente debido a la abundancia de antígenos y señales de activación inmune, lo que permite una activación y expansión robustas de las células T efectoras y de memoria (figura 1).^[59] Después de la resección, estos antígenos y efectos de estimulación inmune desaparecen, lo que podría conducir a una inmunidad sistémica más débil y a una vigilancia inmune limitada contra las micrometástasis.

Inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal con dMMR/MSI-H

En 2022, la publicación de un pequeño estudio de fase II que evaluaba la monoterapia con dostarlimab (anti-PD-1) en pacientes con adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado con dMMR/MSI-H cambió el panorama del tratamiento de esta enfermedad.^[60] De los 12 pacientes que recibieron dostarlimab neoadyuvante durante 6 meses, todos presentaron una rcCR, y una expansión posterior de este ensayo de un solo centro a un total de 49 pacientes mostró que todos experimentaron una rcCR con una supervivencia libre de recurrencia (SLR) a 2 años del 96%.^[61] Además, un estudio retrospectivo en 12 instituciones italianas informó de una rcCR en 16 de 17 pacientes tratados con monoterapia con ICI.^[62] Sin embargo, será importante obtener más experiencia en el mundo real con la inmunoterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado con dMMR/MSI-H, donde las tasas de respuesta probablemente serán más bajas. Numerosos estudios han señalado las limitaciones de la reevaluación basada en la resonancia magnética pélvica y la endoscopia después de la terapia neoadyuvante en el cáncer colorrectal.^[63][65] Una interpretación de la respuesta clínica completa puede permitir un enfoque de seguimiento estrecho, mientras que la evidencia de un tumor residual probable o aparente generalmente dará como resultado una recomendación de quimiorradiación y/o resección quirúrgica. Además, es probable que una duración de tratamiento suficiente sea importante para lograr una rcCR, y el tiempo que se debe tratar al paciente para lograr este objetivo es una pregunta sin respuesta. En el cáncer colorrectal, la preservación de órganos es un resultado deseable y alcanzable, dada la importante morbilidad que puede estar asociada con la quimiorradiación y la resección quirúrgica.

En contraste con el cáncer colorrectal, la preservación de órganos en pacientes con cáncer de colon es mucho más difícil con respecto a la determinación de la enfermedad residual o recurrente utilizando las modalidades de imagen existentes. La ubicación anatómica definida y relativamente fija del recto permite su evaluación mediante resonancia magnética pélvica, lo que no ocurre con los cánceres de colon primarios.

Inmunoterapia para el cáncer colorrectal metastásico con dMMR/MSI-H

Panorama del tratamiento actual

El beneficio de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal con dMMR/MSI-H se demostró por primera vez en un ensayo de fase I de nivolumab que incluyó a tres pacientes con cáncer colorrectal metastásico, de los cuales un paciente tuvo una respuesta completa que se mantuvo durante 3 años.^[66] Tras una revisión más exhaustiva, se comprobó que el tumor de este paciente era dMMR/MSI-H, lo que sugiere una relación entre el estado de MSI y la respuesta a la inhibición de los puntos de control inmunitario. Posteriormente, se realizó KEYNOTE-164, que fue un ensayo de fase II que evaluó el pembrolizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con dMMR/MSI-H que habían presentado progresión después de una quimioterapia previa, y demostró una tasa de respuesta objetiva del 33%, lo que sugiere eficacia en esta población.^[67] KEYNOTE-177 fue un ensayo de fase III que incluyó a 307 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con dMMR/MSI-H que no habían recibido tratamiento previo, y los asignó aleatoriamente para recibir pembrolizumab en monoterapia o quimioterapia estándar, con los puntos finales primarios de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG).^[15] En el análisis final, los investigadores informaron de una SLP mediana de 16,5 meses con pembrolizumab frente a 8,2 meses con terapia estándar (HR 0,59, IC del 95% 0,45 a 0,79).^[68] La SG mediana no se alcanzó en el brazo de pembrolizumab y fue de 36,7 meses en el brazo de quimioterapia. Aunque esta diferencia no cumplió con un alfa preespecificado de 0,025, se permitió el cruce, y el 60% de los pacientes del brazo de quimioterapia recibieron posteriormente terapia anti-PD1 o anti-PD-L1. Además, el 22% de los pacientes del brazo de pembrolizumab experimentaron toxicidad de grado 3 o superior en comparación con el 66% en el brazo de quimioterapia. Este estudio estableció la terapia con ICI como tratamiento estándar para el cáncer colorrectal metastásico con dMMR/MSI-H en primera línea.

El ensayo de fase III CheckMate 8HW incluyó a pacientes con cáncer colorrectal metastásico con dMMR/MSI-H y los asignó aleatoriamente para recibir nivolumab más ipilimumab, nivolumab en monoterapia o quimioterapia ± terapias dirigidas, con copuntos finales primarios de SLP de ipilimumab más nivolumab en comparación con la quimioterapia en primera línea y SLP de ipilimumab más nivolumab en comparación con nivolumab, independientemente de la terapia antitumoral previa.^[18] Los pacientes del brazo de ipilimumab más nivolumab recibieron nivolumab 240 mg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas durante 12 semanas, seguido de nivolumab 480 mg cada 4 semanas. Los del brazo de nivolumab en monoterapia recibieron nivolumab 240 mg cada 2 semanas durante 12 semanas, momento en el que pasaron a 480 mg cada 4 semanas. En un análisis intermedio preespecificado de 303 pacientes asignados aleatoriamente a ipilimumab más nivolumab frente a quimioterapia, se observó una tasa de SLP a 24 meses del 72% en el brazo de ipilimumab más nivolumab frente al 14% en el brazo de quimioterapia estándar (p < 0,001). Además, se informaron de eventos adversos de grado 3/4 en el 23% del brazo de ipilimumab más nivolumab frente al 48% en el brazo de quimioterapia estándar. En un análisis intermedio posterior que comparó ipilimumab más nivolumab con nivolumab en monoterapia, independientemente de la terapia antitumoral previa, incluidos 707 pacientes, la SLP mediana (SLP) no se alcanzó en el brazo de combinación en comparación con 39,3 meses con nivolumab (HR 0,62, IC del 95% 0,48 a 0,81, p = 0,0003).^[16] Sin embargo, ipilimumab más nivolumab se asoció con una mayor toxicidad, con eventos de grado 3/4 informados en el 22% en comparación con el 14% en el brazo de nivolumab en monoterapia. Este estudio estableció la terapia con ICI como tratamiento estándar para el cáncer colorrectal metastásico con dMMR/MSI-H en primera línea.

A pesar del beneficio de la inhibición combinada de los puntos de control inmunitario sobre la inmunoterapia en monoterapia que se demostró en CheckMate 8HW, la inmunoterapia en monoterapia puede ser más apropiada para algunos pacientes. En CheckMate 8HW, la inmunoterapia combinada produjo eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3/4 en el 22%, eventos adversos graves relacionados con el tratamiento en el 16% y muerte en dos pacientes (uno debido a miocarditis y otro debido a neumonitis).^[16] Los eventos adversos inmunológicos de grado 3/4 incluyeron diarrea/colitis (5%), insuficiencia suprarrenal (4%), hepatitis, hipofisitis (3% cada una), neumonitis, erupción cutánea (2% cada una), hipotiroidismo (1%), tiroiditis y nefritis (