El cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo uno de los cánceres más prevalentes y desafiantes y los CRC avanzados son resistentes a la terapia dirigida, quimioterapia e inmunoterapia.
Por lo tanto, es urgente desarrollar nuevas estrategias terapéuticas o agentes terapéuticos para el CRC para mejorar la eficacia clínica. Dentro del panorama de las modalidades terapéuticas emergentes, la reutilización de medicamentos ofrece una vía particularmente prometedora para mejorar los resultados clínicos. Aquí, revelamos la repurificación funcional de dronedarona, un agente antiarrítmico de clase III aprobado por la FDA (la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.), demostrando sus efectos antiproliferativos potentes contra las células CRC. A través de la modificación racional de la estructura del fármaco, sintetizamos trece derivados de dronedarona, entre los cuales el derivado D4 demostró una mayor potencia antiproliferativa y menor toxicidad tanto in vitro como in vivo.
Desde el punto de vista mecánico, dronedarona y D4 indujeron la disfunción mitocondrial y suprimieron simultáneamente los caminos de señalización AKT (proteína quinasas B) y ERK (proteínas quinasas reguladas por el extracelular), lo que llevó a la apoptosis de las células CRC. En conjunto, nuestro estudio arroja luz sobre la repurificación del medicamento no oncológico dronedarona y sus derivados con sus mecanismos moleculares para el tratamiento del CRC.
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