Anlotinib en combinación con trifluridina/tipiracil en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario: un estudio de fase II, de un solo brazo.

En este estudio de fase II, evaluamos la eficacia y la seguridad de anlotinib en combinación con trifluridina/tipiracil (FTD-TPI) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario (mCRC). El régimen demostró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 10,0% (IC del 95%: 1,2-31,7) y una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 90,0% (IC del 95%: 68,3-98,8). La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) y la mediana de supervivencia global (OS) fueron de 5,6 meses (IC del 95%: 4,2-8,9) y 12,2 meses (IC del 95%: 8,2-NR), respectivamente, con un perfil de seguridad favorable y sin toxicidades inesperadas (Figuras 1 y 2 y Tablas 1 y 2). Estos resultados son comparables con los resultados notificados en el ensayo SUNLIGHT.^[1] Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga la eficacia de anlotinib en combinación con FTD-TPI para el tratamiento de mCRC.

El ensayo de fase III SUNLIGHT demostró que la adición de bevacizumab a FTD-TPI mejoró significativamente la mediana de OS en comparación con la monoterapia con FTD-TPI (10,8 frente a 7,5 meses). También se observó una mejora estadísticamente significativa en la mediana de PFS (5,6 frente a 2,4 meses), con una ORR del 6,1% en el grupo de combinación. Cabe destacar que las mejoras en la PFS y la OS observadas con FTD-TPI más bevacizumab fueron consistentes en todos los subgrupos analizados, incluidos los pacientes con exposición previa a inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).^[1] Estos hallazgos respaldan la lógica de una inhibición sostenida de la angiogénesis más allá de la progresión como una estrategia terapéutica viable en el manejo de mCRC. El hidrocloruro de anlotinib es un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) oral, multitarget, que inhibe un amplio espectro de quinasas relacionadas con la angiogénesis, incluyendo VEGFR1/2/3, PDGFRα/β, FGFR1/2/3, c-Kit, MET y RET.^[2],^[3] Además, suprime el crecimiento tumoral y la metástasis al dirigirse a múltiples quinasas asociadas al tumor, como EGFR, ALK, ABL, DDR2 y EphB4.[4–6] Dada su vía de administración oral, anlotinib puede ofrecer una alternativa más cómoda a los agentes antiangiogénicos intravenosos, como bevacizumab, especialmente en pacientes que son resistentes o intolerantes a la terapia basada en la infusión.

El estudio ALTER0703 fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de fase III, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de anlotinib en pacientes chinos con mCRC refractario que experimentaron progresión de la enfermedad después de al menos dos líneas previas de terapia estándar. Aunque el estudio no cumplió su objetivo primario de OS, se observaron mejoras en la PFS y la ORR en el grupo tratado con anlotinib.^[7] Un ensayo clínico de fase III reciente (ensayo ANCHOR), presentado en el ASCO 2025, comparó anlotinib frente a bevacizumab como terapia antiangiogénica de primera línea en pacientes con mCRC irresecable con RAS/BRAF de tipo salvaje. El objetivo primario de PFS fue de 11,04 meses en el grupo de anlotinib más CapeOX, comparable al del grupo de bevacizumab más CapeOX. Las ORR también fueron similares entre los dos grupos, 61,93% y 62,13%, respectivamente.^[8] Los datos de supervivencia global aún no estaban disponibles en el momento del análisis. Estos hallazgos sugieren que anlotinib más CapeOX proporciona una actividad antitumoral comparable y un perfil de seguridad manejable en relación con bevacizumab más CapeOX en el tratamiento de primera línea de mCRC con RAS/BRAF de tipo salvaje.

En el estudio actual, la mayoría de los pacientes (76,2%) recibieron el tratamiento combinado como terapia de tercera línea, mientras que el 23,8% lo recibieron como terapia de cuarta línea o posterior. Diecisiete pacientes (80,9%) presentaban metástasis hepáticas al inicio, con una alta carga tumoral. Un total de 20 pacientes fueron evaluables para la respuesta tumoral, excluyendo a uno que se perdió en el seguimiento. A la fecha de corte de datos (30 de mayo de 2025), la duración mediana del seguimiento fue de 13,4 meses (IC del 95%: 11,1-15,1), y 18 de 20 pacientes (90,0%) experimentaron progresión de la enfermedad. El análisis de eficacia demostró una modesta actividad clínica del régimen combinado en esta cohorte de pacientes con mCRC. La ORR fue del 10,0% (IC del 95%: 1,2-31,7), y la DCR fue del 90,0% (IC del 95%: 68,3-98,8). Dos pacientes lograron una respuesta parcial. La duración mediana de la respuesta (DOR) entre estos dos pacientes fue de 5,8 meses y 6,8 meses, respectivamente (Figura 1B). El primer caso fue diagnosticado con cáncer de colon sigmoide con metástasis en la glándula suprarrenal, el hueso y los ganglios linfáticos. El paciente recibió inicialmente bevacizumab más FOLFOXIRI como terapia de primera línea, seguido de cetuximab en combinación con irinotecán. Se inscribió en el ensayo actual el 4 de marzo de 2024 y logró una respuesta parcial en la primera evaluación de eficacia, con una reducción del 41% en el tamaño de la lesión diana. Desafortunadamente, la progresión de la enfermedad ocurrió 7 meses después de la inscripción, y el paciente falleció poco después. El segundo paciente, diagnosticado con cáncer de recto, había recibido un tratamiento intensivo (cuatro líneas previas de terapia, incluida inmunoterapia) antes de la inscripción. Presentaba metástasis pulmonares y cerebrales al inicio. Después de 7 meses de tratamiento con anlotinib más FTD-TPI, el paciente logró una respuesta parcial. Cabe destacar que ambos pacientes que lograron una respuesta parcial presentaban un estado RAS/RAF de tipo salvaje y no tenían metástasis hepáticas. El primer paciente presentaba una fusión CCDC6-RET, lo que puede explicar en parte la rápida respuesta parcial observada en la primera evaluación de eficacia después del tratamiento con anlotinib. También se realizó un análisis de biomarcadores en este estudio. Los genes más frecuentemente alterados en esta cohorte fueron KRAS (67%), TP53 (43%) y PIK3CA (29%), que se detectaron en pacientes con diferentes respuestas clínicas, incluyendo tanto enfermedad estable (SD) como enfermedad progresiva (PD). Esta distribución sugiere que estas mutaciones comunes pueden no correlacionarse fuertemente con la eficacia del tratamiento en esta población (Figura 3).

Las metástasis hepáticas siguen siendo un importante desafío clínico en el CRC y representan la principal causa de mortalidad relacionada con el CRC.^[9] La aparición y el desarrollo de metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (CRLM) son altamente complejos, e involucran múltiples mecanismos moleculares, incluyendo ARN no codificantes (ncARN), las vías de señalización de Notch y TGF-β, la señalización de la tirosina quinasa c-MET, la fosfatasa del hígado regenerador (PRL3), el transductor de señal de calcio asociado al tumor 2 (Trop-2) y otras vías. CRLM también está estrechamente asociado con el microambiente tumoral (TME), que involucra principalmente varias células inmunitarias (macrófagos, células T, células B, etc.), citocinas, quimiocinas y exosomas.^[10],^[11] La interacción entre la biología tumoral intrínseca y los factores microambientales extrínsecos contribuyen conjuntamente al inicio y la progresión de CRLM. Cabe destacar que no se observaron respuestas objetivas entre los pacientes con metástasis hepáticas en esta cohorte, lo que subraya la persistente necesidad clínica insatisfecha en el tratamiento de este subgrupo de pacientes.

En esta cohorte, la mediana de PFS y OS fueron de 5,6 y 12,2 meses, respectivamente, lo que fue superior a los resultados notificados para la monoterapia con anlotinib en el tratamiento de mCRC (4,1 y 7,2 meses, respectivamente).^[7] En el ensayo ALTER0703, el análisis de subgrupos reveló que los pacientes con RAS de tipo salvaje obtuvieron un mayor beneficio general de anlotinib en comparación con el placebo, mientras que no se observó ninguna diferencia significativa en los resultados entre los pacientes con tumores con mutación RAS.^[7] Sin embargo, un estudio reciente informó que las mutaciones KRASG12 son biomarcadores de un beneficio reducido en la OS con el tratamiento con FTD-TPI. En contraste, los pacientes con mutaciones KRASG13 experimentaron una mejora significativa en la OS con FTD-TPI en comparación con el placebo, incluso superando al subgrupo de tipo salvaje.^[12] En este ensayo, 12 pacientes presentaban una mutación KRASG12, 2 tenían mutaciones KRASG13 y 5 pacientes presentaban un estado RAS/RAF de tipo salvaje. Debido al tamaño limitado de la muestra, no fue factible realizar un análisis multivariado. No obstante, estos hallazgos resaltan el valor potencial de la medicina de precisión guiada por la genómica, incluso en el contexto de la quimioterapia combinada y la terapia antiangiogénica, como anlotinib más FTD-TPI.

En cuanto al análisis de seguridad, la incidencia de eventos adversos graves (G3 TEAEs) fue del 45,0%. Específicamente, el 40,0% de los pacientes (8/20) experimentaron neutropenia de grado 3 y un paciente desarrolló trombocitopenia de grado 3. Los eventos adversos más comunes fueron la toxicidad hematológica. Además, tres pacientes desarrollaron síndrome mano-pie, que se atribuyó principalmente a anlotinib. No se notificaron eventos adversos de grado 4 o fatales, lo que sugiere un perfil de seguridad aceptable en esta población con un tratamiento previo intensivo. Se requirieron reducciones de dosis en 6 pacientes (30,0%) para anlotinib y en 8 pacientes (40,0%) para FTD-TPI, respectivamente. En general, los eventos adversos fueron generalmente manejables (Tabla 2).

A pesar de los hallazgos alentadores de este estudio, se deben reconocer varias limitaciones. El pequeño tamaño de la muestra y la ausencia de un grupo de control introducen inherentemente un posible sesgo estadístico. Por lo tanto, se justifican futuros ensayos clínicos aleatorizados con tamaños de muestra más grandes para validar la eficacia y la seguridad de este régimen de tratamiento.

En conclusión, el estudio actual sugiere que anlotinib en combinación con FTD-TPI puede representar una opción de tratamiento eficaz y bien tolerada en tercera línea o posterior para pacientes con mCRC. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos aleatorizados más amplios para confirmar estos hallazgos. El efecto terapéutico de este régimen combinado puede resultar de un mecanismo antitumoral sinérgico, junto con una inhibición sostenida de la angiogénesis más allá de la progresión de la enfermedad. No obstante, los mecanismos moleculares precisos que subyacen a la eficacia clínica de anlotinib más FTD-TPI en mCRC aún deben dilucidarse y justifican una mayor investigación.