Cartografía de la fibrosis en las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM) mediante resonancia magnética con gadobenato dimeglumina: implicaciones pronósticas y biomarcadores de imagen.

Las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (CRLMs) son la manifestación más prevalente y crítica del cáncer colorrectal metastásico (CRC) [^[1], ^[2]]. Los avances recientes en las terapias sistémicas, en particular la combinación de quimioterapia con agentes dirigidos, han conducido a mejoras en las tasas de supervivencia, que pueden variar de 30 a 50 meses, según factores como la biología tumoral y los enfoques terapéuticos. No obstante, todavía existe una variabilidad significativa en los resultados de los pacientes, incluso entre aquellos que reciben regímenes de tratamiento similares [^[2], ^[3]].

La fibrosis se ha considerado tradicionalmente como un signo positivo de regresión inducida por el tratamiento en las CRLMs, basándose en gran medida en los hallazgos histopatológicos [^[4]]. El desarrollo de tejido fibroso dentro de las metástasis se interpreta típicamente como una indicación de una necrosis tumoral efectiva inducida por la quimioterapia y la posterior formación de cicatrices [^[4], ^[5]]. Sin embargo, la evaluación de la fibrosis se ha basado principalmente en la histopatología, y sus correlatos de imagen aún no están adecuadamente definidos.

La resonancia magnética (RM) es una técnica de imagen utilizada habitualmente para evaluar las metástasis hepáticas en pacientes con cáncer colorrectal que reciben quimioterapia [^[6]]. Sin embargo, su eficacia en la evaluación de la fibrosis dentro de las lesiones metastásicas es limitada. Esta limitación se debe principalmente a la superposición de las características de la señal entre los tejidos fibrosos y los tejidos tumorales viables, así como al impacto de los cambios post-terapéuticos, como la necrosis y la alteración de la vascularización [^[6]]. Además, las secuencias de RM convencionales pueden no tener suficiente sensibilidad para distinguir estos tipos de tejido [^[7]]. Un posible marcador de imagen de la fibrosis es el realce progresivo, un aumento gradual de la intensidad de la señal de la lesión en las secuencias de contraste tardío, que refleja la acumulación de agentes de contraste en la matriz extracelular [^[4]]. Este patrón se ha asociado con el tejido fibroso tanto en los tumores primarios como en los metastásicos y puede ofrecer un sustituto no invasivo para la fibrosis histopatológica [^[8]].

El desarrollo de fibrosis en las CRLMs tratadas podría servir potencialmente como un marcador para evaluar tanto la respuesta al tratamiento como el pronóstico [^[6]]. Nuestro estudio tiene como objetivo llenar este vacío proporcionando la primera evaluación cuantitativa de la fibrosis inducida por la quimioterapia en las CRLMs utilizando RM con gadobenato dimeglumina (Gd-BOPTA). Para lograr un método objetivo y reproducible para cuantificar la fibrosis, adaptamos y modificamos los parámetros de imagen que se han validado previamente en la oncología renal. Aydo et al. demostraron la eficacia del porcentaje de cambio de la intensidad de la señal (SICP) y el índice de realce tumor-corteza (TCEI) en la evaluación del rendimiento diagnóstico en el carcinoma de células renales claras (ccRCC) y el carcinoma no claro (non-ccRCC) mediante RM multiparamétrica [^[9]]. Estos subtipos de tumores presentan diferencias significativas en su composición fibrosa: el ccRCC está notablemente vascularizado y tiene una apariencia histológica clara y, por lo general, muestra una fibrosis mínima, excepto en los casos avanzados que presentan necrosis o hemorragia, donde pueden desarrollarse cambios fibrosos secundarios [^[10]–^[13]]. Por el contrario, los subtipos non-ccRCC, incluido el carcinoma de células renales cromófobo (chRCC) y el carcinoma de células renales papilar (pRCC), a menudo presentan elementos fibrosos más sustanciales, caracterizados por septos fibrosos más gruesos y tejido conectivo estromal [^[10]–^[13]]. El estudio estableció que el realce tardío de gadolinio refleja la expansión de la matriz extracelular, lo que hace que estos parámetros sean adecuados para evaluar los cambios fibrosos en las neoplasias [^[4]]. En nuestro estudio, adaptamos estas métricas en el contexto del CRC metastásico.

Además, basándonos en publicaciones anteriores, supusimos que el grado de fibrosis también podría evaluarse durante la fase hepatobiliar después de la inyección de gadobenato dimeglumina [^[4], ^[8], ^[14]].

Por lo tanto, al aplicar esta metodología a las CRLMs, nuestro objetivo fue desarrollar una herramienta cuantitativa basada en la RM para evaluar la fibrosis que sea científicamente sólida y clínicamente aplicable. Introdujimos y validamos dos nuevos biomarcadores de imagen: SICP e índice de realce tumor-hígado (TLEI) durante las fases de retraso de 5 minutos y 60 minutos, para evaluar la relación entre la fibrosis evaluada por RM y la fibrosis histopatológica, así como para investigar la importancia pronóstica de la cuantificación de la fibrosis en la predicción de la supervivencia global en los pacientes con CRLMs.

Material y métodos

Población de estudio

Dado que se trataba de un estudio retrospectivo, no se obtuvo el consentimiento informado de los participantes. El comité de ética del Instituto Nacional de Investigación Oncológica Maria Sklodowska-Curie de Varsovia, Polonia, aprobó el estudio. Seguimos las directrices de Fortalecimiento de la Información de Estudios Observacionales en Epidemiología (STROBE) para mejorar la calidad del estudio [^[15]]. Nuestro grupo de investigación consistió en 97 pacientes consecutivos con CRLMs en una única institución médica (68 hombres, edad media: 62,3 ± 10,71 años) que se sometieron a RM con Gd-BOPTA después de la quimioterapia. La cohorte de estudio se dividió en dos grupos de comparación principales según los niveles de fibrosis, clasificados en SICP bajo (< 90,3 %) y SICP alto (≥ 90,3 %) según la proporción de tejido fibroso identificado en el espécimen tumoral resecado después de la quimioterapia neoadyuvante. Basándonos en la validación previa de biomarcadores de RM en neoplasias renales fibrosas, adoptamos un valor de corte de SICP ≥ 90,3 % en la fase hepatobiliar para definir una alta carga fibrosa [^[9]]. Se hipotetizó que este umbral reflejaría la expansión de la matriz extracelular y la remodelación del estroma, fenómenos que se sabe que ocurren en el CRC metastásico resistente a la quimioterapia. Los datos se recopilaron de pacientes examinados en el 1.er Departamento de Radiología del Instituto Nacional de Investigación Oncológica Maria Sklodowska-Curie de Varsovia, Polonia, desde enero de 2017 hasta diciembre de 2022. La fecha de corte para el análisis de supervivencia fue el 31 de diciembre de 2022. La decisión de iniciar la quimioterapia neoadyuvante para las CRLMs se tomó caso por caso, influenciada por factores como la resectabilidad del tumor, el estado funcional del paciente y la extensión del compromiso hepático, y se discutió en el equipo multidisciplinario. Los registros de los pacientes se obtuvieron de las bases de datos electrónicas de salud.

Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes con confirmación histopatológica de CRC y CRLM; pacientes que se sometieron a exploraciones de RM después de la quimioterapia preoperatoria y que obtuvieron imágenes de calidad adecuada con artefactos de imagen y movimiento mínimos en las regiones de interés (ROI).

Los criterios de exclusión se establecieron en caso de presentar múltiples cánceres simultáneamente; metástasis hepáticas de cánceres de origen primario desconocido (CUP); pacientes con CRC confirmado pero sin metástasis hepáticas; exploraciones realizadas en escáneres diferentes (1,5 T y 3 T); pacientes que no habían recibido quimioterapia preoperatoria; muerte debido a complicaciones quirúrgicas o no relacionadas con el tumor; pacientes con CRLMs demasiado pequeñas para evaluar la grasa intratumoral en las imágenes de RM; contraindicaciones para la exploración de RM y la administración intravenosa de agentes de contraste paramagnéticos, como: marcapasos/desfibrilador implantado, clips vasculares del sistema nervioso central, implante auditivo, bombas de insulina, cuerpos extraños metálicos en el globo ocular, claustrofobia, insuficiencia renal significativa (eGFR < 30 ml/min) y, finalmente, traslado del paciente a otro centro oncológico.

Protocolo de imagen

Las exploraciones de RM de 71 pacientes se realizaron en un escáner de 3,0 T (Signa Architect, GE o Skyra, Siemens), mientras que 26 pacientes se exploraron en un escáner de 1,5 T (Aera, Siemens). La variabilidad en las definiciones del grupo SICP entre los escáneres o los puntos temporales se minimizó aplicando umbrales fijos. Sin embargo, pueden persistir pequeñas inconsistencias en la colocación de la ROI o en la interpretación de la señal; estas se mitigaron mediante una revisión de consenso de dos radiólogos. El intervalo de tiempo entre el último ciclo de quimioterapia y la exploración de RM se registró para todos los pacientes. Para minimizar la variabilidad, las exploraciones se realizaron dentro de una ventana estandarizada de 4 a 6 semanas después de la finalización del tratamiento, lo que corresponde al período de recuperación típico de los efectos de la quimioterapia, al tiempo que se garantiza que los cambios terapéuticos residuales sigan siendo detectables. El protocolo de RM de realce progresivo incluyó secuencias de eco de gradiente 3D ponderadas en T1 adquiridas antes y después de la administración intravenosa del agente de contraste a base de gadolinio hepatobiliar, gadobenato dimeglumina (Gd-BOPTA, MultiHance®, Bracco Imaging, Milán, Italia). Los parámetros de imagen se optimizaron para garantizar la mejor relación señal-ruido y la resolución espacial, y la configuración de adquisición se resume en las tablas 1 y 2. Para abordar la variabilidad entre escáneres, implementamos los siguientes pasos de armonización: el SICP y el TLEI se calcularon como proporciones de intensidad de señal relativas, normalizadas a los valores pre-contraste, lo que minimizó la dependencia de los niveles de señal absolutos; todos los datos se procesaron en una única estación de trabajo de postprocesamiento utilizando configuraciones uniformes para la extracción de la intensidad de la ROI y se realizó una calibración regular del fantasma a intervalos de 3 meses en todos los escáneres para garantizar la estabilidad de la señal.

Se administró una dosis ajustada de 0,1 mmol/kg de gadobenato dimeglumina por vía intravenosa a una velocidad de 2 ml/s, seguida de un lavado con 20 ml de solución salina. La imagen de realce dinámico por contraste se realizó en dos fases clave para evaluar la cinética de realce tumoral y la retención de contraste: retraso de 5 minutos y fase hepatobiliar (retraso de 60 minutos). Las imágenes adicionales incluyeron imágenes axiales y coronales ponderadas en T2, imágenes ponderadas en T2 con supresión de grasa e imágenes ponderadas en difusión (DWI) con múltiples valores de b (100, 500, 1000 s/mm2). Los datos de la imagen se almacenaron en el PACS (Sistema de archivo y comunicación de imágenes, Centricity, GE HealthCare).

Análisis de la imagen

Evaluamos 97 exploraciones de RM individualmente [Fig. 1]. La evaluación consistió en que dos radiólogos experimentados revisaran independientemente las imágenes en el PACS, con 20 y 5 años de experiencia en RM abdominal, respectivamente. Los radiólogos fueron informados de que el CRC era la enfermedad subyacente, pero desconocían los datos personales de los pacientes, los resultados de otras modalidades de imagen y los hallazgos quirúrgicos o histopatológicos post-resección. Se evaluó cada segmento hepático para registrar la cantidad y el tamaño de las lesiones identificadas, utilizando mapas hepáticos y siguiendo la clasificación de Coinaud [^[16]].

Las intensidades de la señal de las CRLMs se determinaron dibujando una región de interés (ROI) elíptica lo más grande posible (área mínima de 12 mm2) para abarcar la región más realzada en la CRLM de cada paciente. Se colocaron ROI circulares tanto en el tumor como en el parénquima hepático normal al evaluar las secuencias de realce por contraste dinámico. Las mediciones se repitieron en el parénquima hepático normal utilizando las mismas características de la ROI. Las mediciones de la ROI se tomaron de forma coherente desde el mismo lado de los tumores y del parénquima hepático normal en todas las fases. Basándose en las imágenes de realce por contraste, se identificaron las regiones sólidas sin necrosis en el tumor y se registraron las mediciones de la ROI desde tres puntos diferentes en estas áreas, promediando los resultados. Este proceso se aplicó también al parénquima hepático normal.

En la secuencia de resonancia magnética con contraste dinámico, se calcularon los porcentajes de cambio en la intensidad de la señal (SICP) tanto para el tumor como para el parénquima hepático normal durante la fase de retraso de 5 minutos y la fase hepatobiliar (60 minutos de retraso) utilizando la siguiente fórmula [^[9]]: donde SIpost representa la intensidad de la señal (SI) durante la fase con contraste, y SIpre es la SI antes de la administración del agente de contraste. El índice de mejora tumor-hígado (TLEI) se calculó dividiendo el SICP del tumor por el SICP del parénquima hepático normal para evaluar el nivel de mejora del tumor en relación con el parénquima hepático normal. Se seleccionó un umbral de SICP del 90,3% para definir una "fibrosis alta" basándose en estudios previos en oncología renal, donde umbrales de mejora de retraso similares se correlacionaron con fibrosis confirmada histopatológicamente [^[9]]. Dado el mecanismo análogo de retención del contraste extracelular en el tejido fibrótico, aplicamos este umbral a las metástasis colorrectales hepáticas (CRLM). Las lesiones que presentaban artefactos significativos (particularmente en el lóbulo hepático izquierdo o la cúpula hepática) se excluyeron de la evaluación. La eficacia de la quimioterapia se evaluó analizando los resultados de la resonancia magnética de acuerdo con las guías RECIST 1.1.

Correlación histopatológica

Se midieron las dimensiones brutas del tumor como el diámetro máximo después de la fijación en formalina tamponada al 10%. Se prepararon láminas teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) a partir de bloques de tejido representativos fijados en formalina y embebidos en parafina (FFPE). Un patólogo gastrointestinal con más de 10 años de experiencia evaluó cualitativamente las proporciones aproximadas de fibrosis, necrosis, mucina acelular y células tumorales viables en cada lámina representativa. Se consideraron dos marcos de referencia establecidos al definir la estrategia de evaluación de la fibrosis para las metástasis colorrectales hepáticas (CRLM). El sistema de puntuación METAVIR modificado, que se utiliza tradicionalmente para clasificar la fibrosis difusa del parénquima hepático, proporciona una evaluación semicuantitativa de la deposición fibrótica y la distorsión arquitectónica que va desde F0 (sin fibrosis) hasta F4 (cirrosis). Aunque METAVIR no se aplica directamente a la fibrosis intratumoral, su enfoque basado en porcentajes para cuantificar la expansión fibrótica influyó en la estructura del sistema adaptado utilizado en este estudio. De manera similar, el esquema de clasificación de la lesión hepática asociada a la quimioterapia (CALI) de Rubbia-Brandt evalúa las alteraciones estromales relacionadas con el tratamiento después de la terapia basada en oxaliplatino o irinotecano utilizando una escala de 0 a 3 (0 = ninguna; 1 = leve; 2 = moderada; 3 = fibrosis marcada) [^[17]]. Aunque originalmente se diseñó para describir la lesión parenquimatosa en lugar de la fibrosis tumoral, este marco captura el remodelado estromal inducido por la quimioterapia y también proporcionó orientación conceptual. En conjunto, estos sistemas informaron el desarrollo de nuestro método de clasificación semicuantitativo basado en porcentajes, adaptado específicamente para CRLM, lo que permite una categorización consistente de la fibrosis intratumoral en la cohorte actual. Dado que ni el sistema METAVIR ni el sistema Rubbia-Brandt se aplican directamente a la fibrosis intratumoral en CRLM, implementamos una escala semicuantitativa adaptada basada en el porcentaje de estroma fibrótico dentro del tumor: Grado 0 (fibrosis baja): < 30% de contenido fibrótico, Grado 1 (fibrosis moderada): 30–60% de contenido fibrótico y Grado 2 (fibrosis alta): > 60% de contenido fibrótico. Este enfoque se utilizó en estudios previos de respuesta patológica de CRLM y permite una correlación directa con la retención de contraste extracelular derivada de la imagen. Todas las evaluaciones fueron realizadas por un patólogo gastrointestinal experimentado, sin conocimiento de las imágenes, y revisadas para garantizar la coherencia interna por un consultor patólogo sénior.

La correlación radiológico-patológica se realizó en un subconjunto de pacientes mediante la correspondencia de las metástasis colorrectales hepáticas (CRLM) individuales identificadas en la histopatología con la CRLM objetivo en la imagen, basándose en el tamaño y la ubicación concordantes del tumor. Los pacientes se excluyeron de este análisis si no estaban disponibles los especímenes de patología correspondientes o si había múltiples metástasis de tamaño similar dentro del mismo segmento hepático, lo que impedía una correspondencia precisa por lesión. En total, la correlación radiológico-patológica fue factible en 18 (18,6%) de 97 pacientes. Todas las evaluaciones de imagen y histopatológicas fueron realizadas por evaluadores sin conocimiento de los resultados clínicos, aparte del diagnóstico conocido de CRLM. Aunque no se pudo evaluar formalmente el acuerdo interobservador, todas las evaluaciones de fibrosis fueron revisadas y verificadas cualitativamente de forma independiente por un consultor patólogo sénior para garantizar la coherencia interna. Los estudios futuros deberían incorporar métricas cuantitativas de reproducibilidad inter-lector, como los coeficientes de correlación intraclase (ICC), para validar la solidez de las mediciones de SICP y TLEI.

Análisis estadístico

Se identificaron los predictores de la aparición de fibrosis mediante análisis multivariados. Se correlacionó la presencia de fibrosis con la supervivencia general del paciente. Se compararon los grupos en función de las características clínicas y los resultados. Los regímenes de tratamiento se clasificaron como: PFF: panitumumab + FOLFOX-4/FOLFIRI y AFF: aflibercept + FOLFOX-4/FOLFIRI para los análisis de subgrupos basados en las combinaciones de terapia dirigida. La supervivencia del paciente se evaluó a partir de la fecha de la adquisición de la resonancia magnética hepática después de la quimioterapia final hasta la muerte o el último seguimiento. La supervivencia libre de recurrencia (SLR) se calculó desde el final de la quimioterapia hasta la primera recurrencia o el último seguimiento.

Para explorar si el umbral de SICP utilizado para los análisis de supervivencia podía estar respaldado por datos específicos del hígado, se realizó una optimización interna del umbral. Se realizó un análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) utilizando la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de recurrencia (SLR) como puntos finales clínicos. El umbral óptimo se determinó utilizando el índice de Youden. El análisis ROC identificó un umbral óptimo de SICP del 89,8% para la SG y del 90,1% para la SLR. Dado que la diferencia numérica es mínima y para mantener la coherencia entre los análisis, se retuvo el umbral predefinido de SICP del 90,3% para la dicotomización. Es importante destacar que los análisis de sensibilidad demostraron proporciones de riesgo estables en un rango de umbral estrecho (88-92%), lo que indica la solidez de la asociación en lugar de la dependencia de un único umbral arbitrario. Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar o mediana (cuartil 1 – cuartil 3), mientras que las variables categóricas se representaron mediante valores absolutos y porcentajes. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para verificar la normalidad, seguida de comparaciones de grupos utilizando las pruebas t de Student o las pruebas de Mann-Whitney U, según la distribución de los datos. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para evaluar las diferencias en las proporciones entre los diversos grupos. La supervivencia del paciente se analizó utilizando el método de Kaplan-Meier, y las comparaciones de las tasas de supervivencia se realizaron mediante la prueba de Log-Rank. Se realizó un análisis univariado y multivariado utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox para identificar los predictores del tiempo de supervivencia, incluido el impacto de la fibrosis. Los resultados se expresaron como razones de riesgo (RR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). Dada la naturaleza exploratoria de algunos análisis, los valores de p se interpretaron de forma descriptiva sin corrección para las comparaciones múltiples (Bonferroni). Si bien este enfoque aumenta el riesgo de errores de tipo I, se consideró apropiado para la generación de hipótesis en esta investigación inicial de los biomarcadores SICP/TLEI. Los estudios de validación futuros deberían emplear métodos de corrección más estrictos para confirmar los umbrales de significación. Se determinó la significación estadística para las pruebas con un valor de p de 0,05 o menos. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Jamovi versión 2.5.5 [^[14], ^[18]–^[25]].

Población del estudio

Dado que este fue un estudio retrospectivo, no se obtuvo el consentimiento informado de los participantes. El comité de ética del Instituto Nacional de Investigación Oncológica Maria Sklodowska-Curie en Varsovia, Polonia, aprobó el estudio. Seguimos las directrices de Fortalecimiento de la Información de Estudios Observacionales en Epidemiología (STROBE) para mejorar la calidad del estudio [^[15]]. Nuestro grupo de investigación consistió en 97 pacientes consecutivos con CRLM en una única institución médica (68 hombres, edad media: 62,3 ± 10,71 años) que se sometieron a una resonancia magnética con contraste de Gd-BOPTA después de la quimioterapia. La cohorte del estudio se dividió en dos grupos de comparación principales en función de los niveles de fibrosis clasificados en SICP bajo (< 90,3%) y SICP alto (≥ 90,3%) según la proporción de tejido fibrótico identificado en el espécimen tumoral resecado después de la quimioterapia neoadyuvante. Basándonos en la validación previa de biomarcadores de resonancia magnética en malignidades renales fibróticas, adoptamos un umbral de SICP ≥ 90,3% en la fase hepatobiliar para definir una carga fibrótica alta [^[9]]. Se planteó la hipótesis de que este umbral reflejaba la expansión de la matriz extracelular y el remodelado estromal, fenómenos que se sabe que ocurren en el CRC metastásico resistente a la quimioterapia. Los datos se recopilaron de pacientes examinados en el 1.er Departamento de Radiología del Instituto Nacional de Investigación Oncológica Maria Sklodowska-Curie en Varsovia, Polonia, desde enero de 2017 hasta diciembre de 2022. La fecha de corte para el análisis de supervivencia fue el 31 de diciembre de 2022. La decisión de iniciar la quimioterapia neoadyuvante para CRLM se tomó caso por caso, influenciada por factores como la resectabilidad del tumor, el estado funcional del paciente y la extensión del compromiso hepático, y se discutió con el equipo multidisciplinario. Los registros de los pacientes se obtuvieron de las bases de datos electrónicas de salud.

Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes con confirmación histopatológica de CRC y CRLM; que se sometieran a exploraciones de resonancia magnética después de la quimioterapia preoperatoria y que obtuvieran imágenes de calidad adecuada con artefactos mínimos de imagen y movimiento en las regiones de interés (ROI).

Los criterios de exclusión se establecieron en función de la presencia de múltiples cánceres simultáneamente; metástasis hepáticas de cánceres de origen primario desconocido (CUP); pacientes con CRC confirmado pero sin metástasis hepáticas; exploraciones realizadas en escáneres diferentes (1,5 T y 3 T); pacientes que no habían recibido quimioterapia preoperatoria; muerte debido a complicaciones quirúrgicas o no relacionadas con el tumor; pacientes con CRLM demasiado pequeñas para evaluar la grasa intratumoral en las imágenes de resonancia magnética; contraindicaciones para la exploración de resonancia magnética y la administración intravenosa de agentes de contraste paramagnéticos, como: marcapasos/desfibrilador implantado, clips vasculares del sistema nervioso central, implante auditivo, bombas de insulina, cuerpos extraños metálicos en el globo ocular, claustrofobia, insuficiencia renal significativa (eGFR < 30 ml/min) y, finalmente, traslado del paciente a otro centro oncológico.

Protocolo de imagen

Se realizaron exámenes de resonancia magnética (RM) a 71 pacientes utilizando un escáner de 3.0 T (Signa Architect, GE o Skyra, Siemens), mientras que a 26 pacientes se les realizaron imágenes con un escáner de 1.5 T (Aera, Siemens). La variabilidad en las definiciones del grupo SICP entre los escáneres o en los diferentes momentos se minimizó aplicando umbrales fijos. Sin embargo, pueden persistir pequeñas inconsistencias en la colocación de las regiones de interés (ROI) o en la interpretación de la señal; estas se mitigaron mediante una revisión de consenso realizada por dos radiólogos. Se registró el intervalo de tiempo entre el último ciclo de quimioterapia y el examen de RM para todos los pacientes. Para minimizar la variabilidad, los exámenes se realizaron dentro de una ventana estandarizada de 4 a 6 semanas después de la finalización del tratamiento, lo que corresponde al período típico de recuperación de los efectos inducidos por la quimioterapia, al tiempo que se garantiza que los cambios terapéuticos residuales sigan siendo detectables. El protocolo de RM con realce progresivo incluyó secuencias de eco de gradiente 3D ponderadas en T1 adquiridas antes y después de la administración intravenosa del agente de contraste a base de gadolinio para uso hepatobiliar, gadobenato dimeglumina (Gd-BOPTA, MultiHance®, Bracco Imaging, Milán, Italia). Los parámetros de imagen se optimizaron para garantizar la mejor relación señal-ruido y la mejor resolución espacial, y la configuración de adquisición se resume en las tablas 1 y 2. Para abordar la variabilidad entre escáneres, implementamos los siguientes pasos de armonización: el SICP y el TLEI se calcularon como proporciones de intensidad de señal relativas, normalizadas con respecto a los valores pre-contraste, lo que minimizó la dependencia de los niveles de señal absolutos; todos los datos se procesaron en una única estación de trabajo de postprocesamiento utilizando configuraciones uniformes para la extracción de la intensidad de la ROI y se realizó una calibración regular del fantasma a intervalos de 3 meses en todos los escáneres para garantizar la estabilidad de la señal.

Se administró por vía intravenosa una dosis ajustada de 0.1 mmol/kg de gadobenato dimeglumina a una velocidad de 2 ml/s, seguida de un lavado con 20 ml de solución salina. La imagen de realce dinámico por contraste se realizó en dos fases clave para evaluar la cinética de realce tumoral y la retención del contraste: retraso de 5 minutos y fase hepatobiliar (retraso de 60 minutos). Las imágenes adicionales incluyeron imágenes axiales y coronales ponderadas en T2, imágenes ponderadas en T2 con supresión de grasa e imágenes ponderadas en difusión (DWI) con múltiples valores de b (100, 500, 1000 s/mm2). Los datos de la imagen se almacenaron en el PACS (Sistema de archivo y comunicación de imágenes, Centricity, GE HealthCare).

Análisis de la imagen

Evaluamos 97 exploraciones de RM individualmente [Fig. 1]. La evaluación incluyó que dos radiólogos experimentados revisaran independientemente las imágenes en el PACS, con 20 y 5 años de experiencia en RM abdominal, respectivamente. Se informó a los radiólogos que el CRC era la enfermedad subyacente, pero se les ocultaron los datos personales de los pacientes, los resultados de otras modalidades de imagen y los hallazgos quirúrgicos o histopatológicos posteriores a la resección. Se evaluó cada segmento hepático para registrar la cantidad y el tamaño de las lesiones identificadas, utilizando mapas hepáticos y siguiendo la clasificación de Coinaud [^[16]].

Las intensidades de la señal de las CRLM se determinaron dibujando una región de interés (ROI) elíptica lo más grande posible (área mínima de 12 mm2) para abarcar la región de mayor realce en la CRLM de cada paciente. Se colocaron ROI circulares tanto en el tumor como en el parénquima hepático normal al evaluar las secuencias de realce dinámico por contraste. Las mediciones se repitieron en el parénquima hepático normal utilizando las mismas características de la ROI. Las mediciones de la ROI se realizaron de forma consistente desde el mismo lado de los tumores y del parénquima hepático normal en todas las fases. Basándose en las imágenes con realce por contraste, se identificaron las regiones sólidas sin necrosis en el tumor y se registraron las mediciones de la ROI desde tres puntos diferentes en estas áreas, promediando los resultados. Este proceso se aplicó también al parénquima hepático normal.

En la secuencia de RM con realce dinámico por contraste, los porcentajes de cambio de intensidad de la señal (SICP) se calcularon tanto para el tumor como para el parénquima hepático normal durante la fase de retraso de 5 minutos y la fase hepatobiliar (retraso de 60 minutos) utilizando la siguiente fórmula [^[9]]: donde SIpost representa la intensidad de la señal (SI) durante la fase con contraste y SIpre es la SI antes de la administración del agente de contraste. El índice de realce tumor-hígado (TLEI) se calculó dividiendo el SICP del tumor por el SICP del parénquima hepático normal para evaluar el nivel de realce del tumor en relación con el parénquima hepático normal. El umbral de SICP de 90,3% para definir la "alta fibrosis" se seleccionó basándose en estudios previos en oncología renal, donde umbrales de realce retardado similares se correlacionaron con la fibrosis confirmada histopatológicamente [^[9]]. Dado el mecanismo análogo de retención del contraste extracelular en el tejido fibroso, aplicamos este valor límite a las CRLM. Las lesiones que presentaban artefactos significativos (particularmente en el lóbulo hepático izquierdo o en la cúpula hepática) se excluyeron de la evaluación. La eficacia de la quimioterapia se evaluó analizando los resultados de la RM de acuerdo con las directrices RECIST 1.1.

Correlación histopatológica

Las dimensiones tumorales brutas se midieron como el diámetro máximo después de la fijación en formalina tamponada al 10%. Se prepararon láminas teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) a partir de bloques de tejido representativos fijados en formalina y embebidos en parafina (FFPE). Un patólogo gastrointestinal con más de 10 años de experiencia evaluó cualitativamente las proporciones aproximadas de fibrosis, necrosis, mucina acelular y células tumorales viables en cada lámina representativa. Se consideraron dos marcos de referencia establecidos al definir la estrategia de evaluación de la fibrosis para las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM). El sistema de puntuación METAVIR modificado, que se utiliza tradicionalmente para graduar la fibrosis difusa del parénquima hepático, proporciona una evaluación semicuantitativa de la deposición de la fibrosis y la distorsión arquitectónica que va desde F0 (sin fibrosis) hasta F4 (cirrosis). Aunque METAVIR no se aplica directamente a la fibrosis intratumoral, su enfoque basado en porcentajes para cuantificar la expansión de la fibrosis influyó en la estructura del sistema adaptado utilizado en este estudio. De manera similar, el esquema de graduación de la lesión hepática asociada a la quimioterapia (CALI) de Rubbia-Brandt evalúa las alteraciones estromales relacionadas con el tratamiento después de la terapia basada en oxaliplatino o irinotecano utilizando una escala de 0 a 3 (0 = ninguna; 1 = leve; 2 = moderada; 3 = marcada fibrosis) [^[17]]. Aunque originalmente se diseñó para describir la lesión del parénquima en lugar de la fibrosis tumoral, este marco captura la remodelación del estroma inducida por la quimioterapia y también proporcionó una guía conceptual. En conjunto, estos sistemas informaron el desarrollo de nuestro método de graduación semicuantitativa basado en porcentajes, adaptado específicamente para las CRLM, lo que permite una categorización consistente de la fibrosis intratumoral en la cohorte actual. Dado que ni el sistema METAVIR ni el sistema Rubbia-Brandt se aplican directamente a la fibrosis intratumoral en las CRLM, implementamos una escala semicuantitativa adaptada basada en el porcentaje de estroma fibroso dentro del tumor: Grado 0 (baja fibrosis): < 30% de contenido fibroso, Grado 1 (fibrosis moderada): 30–60% de contenido fibroso y Grado 2 (alta fibrosis): > 60% de contenido fibroso. Este enfoque se utilizó en estudios previos de respuesta patológica de las CRLM y permite una correlación directa con la retención de contraste extracelular derivada de la imagen. Todas las evaluaciones fueron realizadas por un patólogo gastrointestinal experimentado que desconocía los resultados de la imagen y fueron revisadas para garantizar la coherencia interna por un consultor patólogo sénior.

La correlación radiológico-patológica se realizó en un subconjunto de pacientes mediante el emparejamiento de las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM) individuales identificadas en la histopatología con la CRLM objetivo en la imagen, basándose en la concordancia del tamaño y la ubicación del tumor. Los pacientes se excluyeron de este análisis si no estaban disponibles los especímenes de patología correspondientes o si había múltiples metástasis de tamaño similar dentro del mismo segmento hepático, lo que impedía un emparejamiento preciso por lesión. En total, la correlación radiológico-patológica fue factible en 18 (18,6%) de 97 pacientes. Todas las evaluaciones de imagen e histopatológicas fueron realizadas por evaluadores que desconocían los resultados clínicos, aparte del diagnóstico conocido de CRLM. Aunque no se pudo evaluar formalmente el acuerdo interobservador, todas las evaluaciones de la fibrosis fueron revisadas de forma independiente y verificadas cualitativamente por un consultor patólogo sénior para garantizar la coherencia interna. Los estudios futuros deberían incorporar métricas cuantitativas de reproducibilidad inter-lector, como los coeficientes de correlación intraclase (ICC), para validar la solidez de las mediciones del SICP y el TLEI.

Análisis estadístico

Se identificaron los predictores de la aparición de fibrosis mediante análisis multivariados. Se correlacionó la presencia de fibrosis con la supervivencia general del paciente. Se compararon los grupos en función de las características clínicas y los resultados. Los regímenes de tratamiento se clasificaron como: PFF: panitumumab + FOLFOX-4/FOLFIRI y AFF: aflibercept + FOLFOX-4/FOLFIRI para los análisis de subgrupos basados en las combinaciones de terapia dirigida. La supervivencia del paciente se evaluó a partir de la fecha de la adquisición de la RM hepática después de la quimioterapia final hasta la muerte o el último seguimiento. La supervivencia libre de recurrencia (SLR) se calculó desde el final de la quimioterapia hasta la primera recurrencia o el último seguimiento.

Para explorar si el umbral de SICP utilizado para los análisis de supervivencia podía estar respaldado por datos específicos del hígado, se realizó una optimización interna del valor límite. Se realizó un análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) utilizando la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de recurrencia (SLR) como puntos finales clínicos. El valor límite óptimo se determinó utilizando el índice de Youden. El análisis ROC identificó un valor límite óptimo de SICP del 89,8% para la SG y del 90,1% para la SLR. Dado que la diferencia numérica es mínima y para mantener la coherencia entre los análisis, se retuvo el valor límite predefinido de SICP de 90,3% para la dicotomización. Es importante destacar que los análisis de sensibilidad demostraron ratios de riesgo estables en un rango de valores límite estrecho (88–92%), lo que indica la solidez de la asociación en lugar de la dependencia de un único valor límite arbitrario. Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar o mediana (cuartil 1 – cuartil 3), mientras que las variables categóricas se representaron mediante valores absolutos y porcentajes. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para verificar la normalidad, seguida de comparaciones de grupos utilizando las pruebas t de Student o las pruebas U de Mann-Whitney, según la distribución de los datos. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para evaluar las diferencias en las proporciones entre los diferentes grupos. La supervivencia del paciente se analizó utilizando el método de Kaplan-Meier, y se realizaron comparaciones de las tasas de supervivencia mediante la prueba de Log-Rank. Se realizó un análisis univariado y multivariado utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox para identificar los predictores del tiempo de supervivencia, incluido el impacto de la fibrosis. Los resultados se expresaron como ratios de riesgo (RR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). Dado el carácter exploratorio de algunos de los análisis, los valores de p se interpretaron de forma descriptiva sin corrección para las comparaciones múltiples (Bonferroni). Si bien este enfoque aumenta el riesgo de errores de tipo I, se consideró apropiado para la generación de hipótesis en esta investigación inicial de los biomarcadores SICP/TLEI. Los estudios de validación futuros deberían emplear métodos de corrección más estrictos para confirmar los umbrales de significación. Se determinó la significación estadística para las pruebas con un valor de p de 0,05 o menos. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Jamovi versión 2.5.5 [^[14], ^[18]–^[25]].

Resultados

Fibrosis después de la quimioterapia

La tabla 3 describe las características de los individuos incluidos en este estudio (n = 97). En promedio, cada paciente presentaba 3,2 ± 2,8 CRLM (rango: 1–25), y se utilizó una lesión representativa por paciente para la comparación histopatológica cuando fue factible. La mediana del tiempo entre la finalización de la quimioterapia y la adquisición de la RM fue de 5,2 semanas (RIC: 4,1–6,3 semanas). No se encontró una correlación significativa entre este intervalo y los valores de SICP (ρ de Spearman = 0,12, p = 0,24), lo que sugiere que los patrones de realce observados fueron estables durante el período de estudio en lugar de representar efectos de tratamiento transitorios.

Identificamos un total de 307 metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLMs) en la cohorte del estudio. En las imágenes de resonancia magnética (RM), el aumento de contraste progresivo más importante, con el índice de mejora de la señal en la fase tardía (SICP) más alto (superando el 90,3%) en las CRLMs tras la administración de contraste, se observó cualitativamente en 21 de 97 pacientes (21,65%) después de la quimioterapia [Fig. 2]. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el SICP más alto y el número de CRLMs (correlación de rango de Spearman, p = 0,802). La correlación histopatológica fue factible en 18 pacientes (18,6% de la cohorte) y confirmó la presencia de metástasis en todos los casos. En consecuencia, estas correlaciones radiológico-patológicas deben interpretarse como hallazgos preliminares que requieren validación en cohortes más grandes y prospectivas. Entre estos casos, se confirmó histológicamente la presencia de grados variables de fibrosis: fibrosis leve en 8 pacientes y fibrosis significativa en 10 casos. Se compararon las características basales de estos pacientes con histopatología disponible con las de aquellos sin correlación histopatológica [Tabla 4].

Supervivencia global

Los regímenes de quimioterapia fueron heterogéneos: FOLFOX-4 (ácido folínico (leucovorina o folinato de calcio) combinado con 5-fluorouracilo y oxaliplatino) se administró a 53 (54,64%) de los pacientes, mientras que otros regímenes, incluido FOLFIRI (ácido folínico (leucovorina o folinato de calcio) combinado con 5-fluorouracilo e irinotecán), se administraron a 24 (24,74%) pacientes, y otros regímenes formaron subgrupos más pequeños (20, 20,61%). Esta distribución limitó los análisis posteriores de los efectos específicos del régimen sobre la fibrosis. De los 12 (12,37%) pacientes tratados con capecitabina, 4 (4,12%) también recibieron oxaliplatino. Cetuximab y aflibercept se administraron comúnmente junto con oxaliplatino. Los pacientes tratados con aflibercept y/o FOLFOX-4 mostraron un SICP significativamente más alto (82,3% frente a 38,9%) y un índice de mejora de la señal total (TLEI) (1,26 frente a 1,08) en comparación con aquellos que recibieron otros regímenes de quimioterapia (p = 0,01).

Se observaron diferencias estadísticas en los valores de SICP y el tiempo de supervivencia. Solo el SICP ≥ 90,3% en la fase tardía a los 60 minutos fue estadísticamente significativo (p = 0,02). Tanto el SICP (93,4% frente a 81,2%, p = 0,012) como el TLEI (1,25 frente a 1,10, p = 0,007) variaron entre los supervivientes (41,24%) y los no supervivientes (58,76%). Un SICP elevado se asoció con una menor supervivencia [37 frente a 66 meses, IC del 95%]. Aunque la correlación histopatológica solo estuvo disponible en un número limitado de casos, nuestros hallazgos sugieren que los valores de SICP ≥ 90,3% en la fase hepatobiliar a los 60 minutos pueden estar asociados con un mayor contenido de fibrosis dentro de las CRLMs.

La duración mediana del seguimiento para toda la cohorte fue de 32 meses. El análisis de la curva de Kaplan-Meier reveló una peor supervivencia global en los pacientes con un SICP más alto (OR 0,45 (0,23–0,90, p = 0,023) [Fig. 3]. En los pacientes que presentaban valores elevados de SICP en las CRLMs, la supervivencia global fue más corta [37 meses (24–60, IC del 95%)] en comparación con aquellos con un SICP más bajo [66 meses (36–NA, IC del 95%)]. Observamos efectos diferenciales según el tipo de régimen de quimioterapia entre los pacientes que recibieron combinaciones basadas en anti-EGFR en comparación con los regímenes antiangiogénicos, como se resume en la Tabla 5. El análisis de Kaplan-Meier mostró una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente más corta en los pacientes con un SICP ≥ 90,3% (mediana de 22 frente a 44 meses, p = 0,017, prueba de log-rank). En el análisis de regresión de Cox multivariante para la SLP, que incluyó la categoría de SICP, el régimen de quimioterapia, el número de lesiones, el diámetro máximo de la lesión, el grado de fibrosis histopatológica y la edad, el SICP ≥ 90,3% siguió siendo un predictor independiente de una SLP más corta (HR 1,54, IC del 95% 1,05–2,31, p = 0,029). El número de lesiones también se asoció de forma independiente con una SLP más corta (HR 1,12 por lesión, IC del 95% 1,03–1,22, p = 0,008), mientras que el diámetro máximo de la lesión, el grado de fibrosis y el régimen de quimioterapia no alcanzaron una significación estadística en el modelo multivariante (todos p > 0,05). Múltiples factores, como los diferentes regímenes de quimioterapia (FOLFOX-4, FOLFIRI en combinación con aflibercept o panitumumab), la edad, el SICP y el TLEI en la fase tardía, influyeron en la supervivencia. Las razones de riesgo (HR) ajustadas por múltiples variables para la edad y los diversos regímenes de quimioterapia están cerca de 1, mientras que la HR para el SICP y el TLEI en la fase tardía supera el 1. Basado en el análisis univariante, ninguno de estos parámetros alcanzó una significación estadística. De las 39 muertes (40,2% de la cohorte), el 53,8% (n = 21) se produjo en pacientes con un SICP alto (≥ 90,3%), mientras que el 46,2% (n = 18) tenía un SICP bajo. 68 (70,10%) de los 97 pacientes experimentaron recurrencia tumoral (local o metastásica).

Fibrosis después de la quimioterapia

La Tabla 3 describe las características de los individuos incluidos en este estudio (n = 97). En promedio, cada paciente tenía 3,2 ± 2,8 CRLMs (rango: 1–25), y se utilizó una lesión representativa por paciente para la comparación histopatológica cuando fue factible. El tiempo medio entre la finalización de la quimioterapia y la adquisición de la RM fue de 5,2 semanas (RIC: 4,1–6,3 semanas). No se encontró una correlación significativa entre este intervalo y los valores de SICP (ρ de Spearman = 0,12, p = 0,24), lo que sugiere que los patrones de mejora observados fueron estables durante el período del estudio en lugar de representar efectos transitorios del tratamiento.

Identificamos un total de 307 CRLMs en la cohorte del estudio. En las imágenes de RM, el aumento de contraste progresivo más importante, con el SICP más alto (superando el 90,3%) en las CRLMs tras la administración de contraste, se observó cualitativamente en 21 de 97 pacientes (21,65%) después de la quimioterapia [Fig. 2]. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el SICP más alto y el número de CRLMs (correlación de rango de Spearman, p = 0,802). La correlación histopatológica fue factible en 18 pacientes (18,6% de la cohorte) y confirmó la presencia de metástasis en todos los casos. En consecuencia, estas correlaciones radiológico-patológicas deben interpretarse como hallazgos preliminares que requieren validación en cohortes más grandes y prospectivas. Entre estos casos, se confirmó histológicamente la presencia de grados variables de fibrosis: fibrosis leve en 8 pacientes y fibrosis significativa en 10 casos. Se compararon las características basales de estos pacientes con histopatología disponible con las de aquellos sin correlación histopatológica [Tabla 4].

Supervivencia global

Los regímenes de quimioterapia fueron heterogéneos: FOLFOX-4 (ácido folínico (leucovorina o folinato de calcio) combinado con 5-fluorouracilo y oxaliplatino) se administró a 53 (54,64%) de los pacientes, mientras que otros regímenes, incluido FOLFIRI (ácido folínico (leucovorina o folinato de calcio) combinado con 5-fluorouracilo e irinotecán), se administraron a 24 (24,74%) pacientes, y otros regímenes formaron subgrupos más pequeños (20, 20,61%). Esta distribución limitó los análisis posteriores de los efectos específicos del régimen sobre la fibrosis. De los 12 (12,37%) pacientes tratados con capecitabina, 4 (4,12%) también recibieron oxaliplatino. Cetuximab y aflibercept se administraron comúnmente junto con oxaliplatino. Los pacientes tratados con aflibercept y/o FOLFOX-4 mostraron un SICP significativamente más alto (82,3% frente a 38,9%) y un TLEI (1,26 frente a 1,08) en comparación con aquellos que recibieron otros regímenes de quimioterapia (p = 0,01).

Se observaron diferencias estadísticas en los valores de SICP y el tiempo de supervivencia. Solo el SICP ≥ 90,3% en la fase tardía a los 60 minutos fue estadísticamente significativo (p = 0,02). Tanto el SICP (93,4% frente a 81,2%, p = 0,012) como el TLEI (1,25 frente a 1,10, p = 0,007) variaron entre los supervivientes (41,24%) y los no supervivientes (58,76%). Un SICP elevado se asoció con una menor supervivencia [37 frente a 66 meses, IC del 95%]. Aunque la correlación histopatológica solo estuvo disponible en un número limitado de casos, nuestros hallazgos sugieren que los valores de SICP ≥ 90,3% en la fase hepatobiliar a los 60 minutos pueden estar asociados con un mayor contenido de fibrosis dentro de las CRLMs.

La duración mediana del seguimiento para toda la cohorte fue de 32 meses. El análisis de la curva de Kaplan-Meier reveló una peor supervivencia global en los pacientes con un SICP más alto (OR 0,45 (0,23–0,90, p = 0,023) [Fig. 3]. En los pacientes que presentaban valores elevados de SICP en las CRLMs, la supervivencia global fue más corta [37 meses (24–60, IC del 95%)] en comparación con aquellos con un SICP más bajo [66 meses (36–NA, IC del 95%)]. Observamos efectos diferenciales según el tipo de régimen de quimioterapia entre los pacientes que recibieron combinaciones basadas en anti-EGFR en comparación con los regímenes antiangiogénicos, como se resume en la Tabla 5. El análisis de Kaplan-Meier mostró una SLP significativamente más corta en los pacientes con un SICP ≥ 90,3% (mediana de 22 frente a 44 meses, p = 0,017, prueba de log-rank). En el análisis de regresión de Cox multivariante para la SLP, que incluyó la categoría de SICP, el régimen de quimioterapia, el número de lesiones, el diámetro máximo de la lesión, el grado de fibrosis histopatológica y la edad, el SICP ≥ 90,3% siguió siendo un predictor independiente de una SLP más corta (HR 1,54, IC del 95% 1,05–2,31, p = 0,029). El número de lesiones también se asoció de forma independiente con una SLP más corta (HR 1,12 por lesión, IC del 95% 1,03–1,22, p = 0,008), mientras que el diámetro máximo de la lesión, el grado de fibrosis y el régimen de quimioterapia no alcanzaron una significación estadística en el modelo multivariante (todos p > 0,05). Múltiples factores, como los diferentes regímenes de quimioterapia (FOLFOX-4, FOLFIRI en combinación con aflibercept o panitumumab), la edad, el SICP y el TLEI en la fase tardía, influyeron en la supervivencia. Las razones de riesgo (HR) ajustadas por múltiples variables para la edad y los diversos regímenes de quimioterapia están cerca de 1, mientras que la HR para el SICP y el TLEI en la fase tardía supera el 1. Basado en el análisis univariante, ninguno de estos parámetros alcanzó una significación estadística. De las 39 muertes (40,2% de la cohorte), el 53,8% (n = 21) se produjo en pacientes con un SICP alto (≥ 90,3%), mientras que el 46,2% (n = 18) tenía un SICP bajo. 68 (70,10%) de los 97 pacientes experimentaron recurrencia tumoral (local o metastásica).

Discusión

Este estudio presenta el protocolo cuantitativo basado en la RM para evaluar la fibrosis en las CRLMs tratadas. Al emplear la imagen con realce en la fase hepatobiliar con Gd-BOPTA, pudimos identificar y cuantificar la mejora tardía en las CRLMs, presumiblemente relacionada con los cambios asociados a la fibrosis con un aumento de la deposición de colágeno en las CRLMs. Para este propósito, utilizamos el SICP a los 5 minutos y 60 minutos; el último parámetro resultó ser un marcador particularmente fiable.

La justificación para evaluar cuantitativamente la fibrosis en las CRLMs mediante la RM surge de la urgente necesidad de biomarcadores objetivos, reproducibles y clínicamente relevantes en la imagen oncológica. La evaluación convencional de la fibrosis en las CRLMs se limitó a la histopatología, que, a pesar de ser el estándar de oro, es invasiva, susceptible a sesgos de muestreo y poco práctica para el seguimiento longitudinal [^[26]]. Además, los estudios de imagen previos centrados en la evaluación de la fibrosis en las CRLMs dependieron principalmente de evaluaciones cualitativas o semicuantitativas, que pueden verse afectados por la variabilidad interobservador y la reproducibilidad limitada [^[4], ^[8]]. Nuestro enfoque SICP/TLEI complementa los biomarcadores no invasivos de la fibrosis existentes, pero difiere en aspectos clave. Si bien la elastografía (elastografía por RM) cuantifica la rigidez del tejido como un sustituto de la fibrosis, no puede discriminar los cambios estromales específicos del tumor de la fibrosis hepática de fondo. La imagen ponderada por difusión (DWI) captura la celularidad, pero carece de especificidad para la deposición de colágeno. En contraste, el SICP aprovecha la retención extracelular de la gadobenato dimeglumina en las redes fibróticas, lo que podría ofrecer información directa sobre la fibrosis asociada al tumor.

La evidencia reciente proporciona un mecanismo biológicamente plausible que relaciona la fibrosis derivada de SICP/TLEI con resultados desfavorables en CRLM. Los valores elevados de SICP/TLEI probablemente reflejan un estroma desmoplásico rico en colágeno que limita la difusión de fármacos y la penetración de oxígeno, creando microdominios hipóxicos que estabilizan HIF-1α y activan vías descendentes que promueven la angiogénesis, la adaptación metabólica y la transición epitelio-mesenquimal [^[27]–^[29]]. En este contexto, los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) se activan de forma persistente a través de la señalización TGF-β/HIF-1α, produciendo componentes adicionales de la matriz extracelular y mediadores inmunosupresores (por ejemplo, CXCL12, IL-6), que excluyen a los linfocitos citotóxicos y atenúan la inmunidad antitumoral [^[30], ^[31]]. Este ciclo de fibrosis-hipoxia-inmunosupresión favorece la resistencia a la quimioterapia y la recurrencia, lo que coincide con los modelos preclínicos de carcinomas pancreáticos y hepáticos, donde un estroma denso predice una respuesta terapéutica limitada [^[32], ^[33]]. En nuestra cohorte, los pacientes que recibieron terapia anti-EGFR mostraron valores más bajos de SICP/TLEI y una mejor supervivencia en comparación con aquellos tratados con regímenes antiangiogénicos, lo que sugiere una modulación específica de la terapia del remodelado del estroma.

Si bien históricamente se consideró que la fibrosis tumoral era un indicador morfológico de la eficacia terapéutica, nuestros hallazgos sugieren una relación paradójica entre la fibrosis post-quimioterapia y una peor supervivencia general [^[34]–^[36]]. Esta observación coincide con la evidencia histológica reciente de Ikuta et al., que indicó que el aumento de la fibrosis, evidenciado por la deposición de colágeno y la expresión de α-actina de músculo liso (α-SMA) en los ganglios linfáticos metastásicos (GLM), predice de forma independiente una reducción de la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal. En particular, las células del estroma positivas para α-SMA en los GLM coexpresaron podoplanina, lo que confirmó su identidad como células reticulares fibroblásticas (FRC), elementos mesenquimales reconocidos por su papel en la configuración de entornos inmunosupresores [^[29]]. Nuestros hallazgos coinciden con la evidencia emergente en diversos tipos de cáncer, donde los biomarcadores del estroma predicen los resultados: en el cáncer de mama, las características texturales derivadas de la resonancia magnética (RM) y la restricción de la difusión en los focos fibróticos se correlacionan con el subtipo triple negativo, la resistencia a la quimioterapia y la recurrencia temprana; en los cánceres gástricos con puntuaciones elevadas de elastografía (indicativas de la rigidez del estroma), se observa una mayor tasa de metástasis peritoneales, análoga a la progresión metastásica observada aquí en los subgrupos con alto SICP/TLEI. En particular, el SICP/TLEI difiere de los biomarcadores puramente estructurales (densidad de TC) al sondear la integridad microestructural a través de las limitaciones de la difusión del agua en las redes fibróticas. Esto lo sitúa más cerca de los biomarcadores funcionales como DWI/ADC, pero con mecanismos de contraste distintos que son sensibles a la arquitectura del colágeno.

La decisión de evaluar cuantitativamente la fibrosis en CRLM mediante RM se basa en la necesidad crítica de biomarcadores objetivos, reproducibles y clínicamente relevantes en la imagen oncológica. La RM se utiliza con frecuencia para caracterizar las lesiones hepáticas indeterminadas, y su función en la estadificación de la fibrosis hepática ha ganado un reconocimiento cada vez mayor. En comparación con la tomografía computarizada (TC), la RM ofrece un mejor contraste de los tejidos blandos sin implicar radiación ionizante; sin embargo, se asocia con tiempos de adquisición más largos y susceptibilidad a los artefactos de movimiento respiratorio [^[37], ^[38]].

Las investigaciones previas sugieren que la deposición de colágeno podría estar presente en las metástasis hepáticas y que la fibrosis inducida por la quimioterapia podría oscurecer los restos de tumores viables, promover las condiciones hipóxicas y mejorar la resistencia tumoral [^[32]]. El realce de contraste tardío en la RM probablemente refleja estos cambios fibróticos, lo que lo convierte en un biomarcador no invasivo para la biología agresiva de la enfermedad. Aunque el umbral de SICP del 90,3% se adoptó inicialmente como una referencia para generar hipótesis, el presente análisis proporciona una validación interna que respalda su aplicabilidad en CRLM. La optimización del punto de corte basada en ROC dentro de la cohorte del estudio identificó un umbral óptimo de aproximadamente el 90%, y las asociaciones de supervivencia se mantuvieron estables en un rango de punto de corte estrecho. Estos hallazgos indican que el valor pronóstico de SICP no se basa en una dicotomización arbitraria, sino que refleja un continuo biológicamente significativo de retención de contraste tardía asociada con la fibrosis tumoral [^[27]–^[29]]. Si bien se reconocen las diferencias biológicas entre los tumores renales y las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal, los hallazgos actuales sugieren que la retención tardía de gadolinio refleja propiedades compartidas de la matriz extracelular en lugar de la perfusión específica del órgano [^[9]]. El punto de corte validado internamente respalda la relevancia de SICP como un biomarcador de imagen hepático específico, a pesar de sus orígenes conceptuales en la literatura de oncología renal [^[9]]. En analogía con estudios previos sobre lesiones renales, donde un valor de corte de SICP ≥ 90,3% en la fase de excreción se asoció con una fibrosis significativa, nuestros resultados sugieren que valores similares de SICP y TLEI elevados en las metástasis hepáticas, particularmente en pacientes después de la quimioterapia, pueden reflejar el remodelado fibrótico inducido por la terapia [^[9]]. Aunque el análisis ROC interno respalda un umbral cercano al 90%, este valor debe interpretarse como una hipótesis. Se justifica la validación en cohortes multicéntricas prospectivas para confirmar su relevancia pronóstica en CRLM.

La incorporación de una evaluación cuantitativa de la fibrosis en la imagen de rutina puede ser un desafío, pero podría proporcionar una métrica reproducible y clínicamente valiosa para la respuesta al tratamiento [^[39]]. A diferencia de la histopatología, que sigue siendo invasiva e impráctica para la evaluación en serie, la RM ofrece un marco para el seguimiento longitudinal de la fibrosis. No obstante, los protocolos de RM estándar pueden tener dificultades para diferenciar entre la fibrosis y la necrosis o las reacciones desmoplásicas, lo que requiere una mayor optimización de las secuencias de imagen [^[40]].

Este estudio tiene varias limitaciones que deben reconocerse. En primer lugar, su diseño retrospectivo y la inclusión de una población tratada con quimioterapia pueden haber introducido una sobrerrepresentación de tumores que exhiben un remodelado estromal pronunciado. Una limitación importante de este estudio es el número restringido de pacientes para los que fue factible la correlación radiológico-patológica. Esta limitación fue estructural y no remediable: solo se pudieron incluir las lesiones que fueron resecadas quirúrgicamente en una correspondencia anatómica precisa con la RM preoperatoria, y en muchos pacientes, las reseciones multifocales, los procedimientos de ablación, la evolución tumoral en el tiempo o la fusión de las lesiones impidieron una coincidencia precisa de uno a uno. Además, no hubo especímenes de archivo adicionales del período del estudio disponibles para la evaluación retrospectiva. Como resultado, no fue posible ampliar la cohorte de patología, lo que limitó inherentemente la profundidad de la validación histopatológica. No obstante, los casos disponibles demostraron una relación paso a paso consistente entre el grado de fibrosis y el SICP/TLEI, lo que respalda la validez interna de nuestros hallazgos. Aunque la correlación entre el SICP y la fibrosis histológica es biológicamente plausible, el alcance con el que estos hallazgos pueden generalizarse sigue sin estar claro. La heterogeneidad del tratamiento de la cohorte, particularmente con respecto a los diferentes regímenes de quimioterapia (FOLFOX-4 y otros), limitó la capacidad de realizar análisis específicos del régimen. En consecuencia, las asociaciones observadas reflejan principalmente los resultados dentro del subgrupo de FOLFOX-4, un régimen conocido por inducir cambios fibróticos, lo que podría sesgar los hallazgos hacia tumores más agresivos o resistentes al tratamiento. La heterogeneidad tumoral, incluidas las variaciones en la perfusión, la necrosis o la celularidad, también puede influir en los valores de SICP independientemente de la fibrosis, lo que podría limitar la especificidad de este biomarcador de imagen. Además, la naturaleza unicéntrica del estudio, combinada con un tamaño de muestra moderado y la falta de datos de imagen funcional, puede restringir la validez externa de los resultados. También se deben considerar las limitaciones técnicas. Las mediciones de SICP son susceptibles a los artefactos de movimiento respiratorio, particularmente en las lesiones ubicadas cerca del diafragma. A pesar de los protocolos estandarizados de contención de la respiración, la degradación relacionada con el movimiento condujo a la exclusión de 15 exploraciones que de otro modo serían elegibles, lo que puede haber introducido una capa adicional de sesgo de selección. Los estudios futuros deben incorporar técnicas avanzadas de imagen con compensación de movimiento, como secuencias de respiración libre con codificación dispersa, para mejorar la fiabilidad de la medición. Una limitación metodológica importante radica en el uso de tres plataformas de RM diferentes (sistemas de 1,5 T y 3 T de múltiples proveedores), sin una validación inter-escáner previa. La variabilidad introducida por las diferentes intensidades de campo y los parámetros específicos del fabricante dificulta la comparabilidad de los valores de SICP entre los escáneres y limita la viabilidad de los análisis agrupados. Los estudios prospectivos deben incluir evaluaciones de reproducibilidad entre plataformas en un subgrupo representativo de pacientes para garantizar la coherencia de la medición y deben implementar una cuantificación semiautomática basada en VOI para mejorar la precisión y la representación de la heterogeneidad tumoral. Aunque la RM se realizó de forma constante de 4 a 6 semanas después de la finalización de la quimioterapia, la evolución temporal de la fibrosis sigue siendo dinámica, y la imagen en intervalos más tempranos o más tardíos podría producir valores de SICP divergentes. La imagen longitudinal con evaluaciones de RM en serie podría proporcionar una comprensión más completa de la cinética de la fibrosis e informar sobre el momento óptimo para la evaluación. Por último, si bien la reproducibilidad de las asociaciones de SICP-TLEI en los modelos univariados y multivariados respalda su relevancia biológica, los valores p no ajustados deben interpretarse como exploratorios y no definitivos, dada la ausencia de corrección para pruebas múltiples. En particular, la coherencia de los resultados en los puntos finales de supervivencia general y supervivencia libre de progresión, los modelos multivariados y los análisis de sensibilidad del punto de corte refuerza la solidez de SICP como un biomarcador de imagen pronóstico en CRLM.

Conclusión

El grado de realce de contraste de CRLM durante la fase hepatobiliar después de la inyección de Gd-BOPTA, después de la quimioterapia, puede correlacionarse con la fibrosis tumoral, como lo indican los valores aumentados de SICP y TLEI, y podría considerarse como posibles biomarcadores de imagen para evaluar la respuesta al tratamiento y el pronóstico. Sin embargo, dado que nuestros resultados indican una asociación negativa entre los valores altos de SICP y la supervivencia general, en contra de los estudios anteriores, es esencial realizar investigaciones a gran escala y prospectivas adicionales para aclarar la importancia clínica de la fibrosis en CRLM.

Información complementaria

A continuación, se muestra el enlace al material complementario electrónico.