STING garantiza la integridad del genoma epitelial y protege contra la carcinogénesis a través del control del punto de control mitótico

El camino cGAS-STING es un regulador central de la inmunidad antitumoral, detectando el ADN doblemente estrado en el citosol e induciendo respuestas de interferón tipo I.

Sin embargo, si el cGAS-STING coordina directamente la respuesta a daños del ADN en células no inmunes y contribuye así a la prevención intrínseca celular de la oncogénesis es desconocido. Usando modelos murinos con eliminación de la reparación excisional ribonucleótida en el epitelio intestinal (H2b{Delta}IEC) y adicionalmente un knockout de STING (H2b{Delta}IEC/STING-/-, H2b/STING{Delta}IEC) mostramos que la deficiencia de STING compromete la señalización inducida por daños del ADN a través de ATM y empeora la reparación homóloga, promoviendo así una inestabilidad cromosómica e impulsando la formación de adenocarcinomas intestinales espontáneos. Desde el punto de vista mecánico, la pérdida de STING interrumpe el eje NBS1-ATM y atenúa la señalización del daño del ADN mediante un mayor terminado de señales mediado por fosfatasa. Usando secuenciación de cadena simple, mostramos que la pérdida epitelial de STING promueve una inestabilidad cromosómica y la acumulación de mutaciones.

Mediante el empleo de cribados de quinasas, mostramos además que la deficiencia de STING abroga el control del checkpoint dependiente de p53 mediante la sobreactivación de la cinasa dependiente de ciclina 1 (CDK1). Los inhibidores de CDK1 llevan a una sensibilización específica para STING de organoides tumorales y líneas celulares de cáncer colorrectal, apuntando hacia una vulnerabilidad específica para STING en tumores a la inhibición de CDK1. Juntos, estos datos identifican al STING como un checkpoint de integridad del genoma epitelial independiente de interferón que conecta la señalización del daño del ADN con el control del ciclo celular, restringiendo así la inestabilidad cromosómica y la evolución tumoral y revelando una vulnerabilidad terapéuticamente explotable en cáncer colorrectal.